Rebenenud plaatide molekulaarne remont

Rebenenud plaatide molekulaarne remont
Rebenenud plaatide molekulaarne remont
Anonim

Kui alaseljavalu tabab ja diagnoosiks on ketta rebend, ootavad mõned patsiendid operatsiooni, samas kui teised paranevad ilma ravita. Vanderbilti ülikooli meditsiinikeskuse uurijad, kes üritavad mõista, kuidas mõned herniaalsed kettad ise paranevad, on nüüd avastanud molekulaarsete signaalide keeruka koosmõju.

Nende leiud, millest teatati 15. jaanuari ajakirjas Journal of Clinical Investigation, võivad viia mittekirurgiliste ravimeetodite väljatöötamiseni herniate korral. Alaseljavalu on levinud probleem, mis mõjutab nende elu jooksul 60–80 protsenti ameeriklastest ja arvatakse, et enamik sellest valust on seotud kettaga, ütles dr.Dan M. Spengler, professor ja ortopeedia ja rehabilitatsiooni õppetool.

"USA-s tehakse palju kettaoperatsioone – kuni 300 000 aastas," ütles Spengler.

Lülgroo lülisid eraldavad intervertebraalsed kettad toimivad amortisaatoritena, võimaldades selgrool painduda ja painduda. Lülisamba füüsiline trauma – näiteks millegi nii lihtsa kui ettepoole painutamise tõttu raske eseme tõstmise ajal – võib põhjustada ketta välimise kõhrerõnga rebenemise. Poolvedel ketaste täidis valgub seejärel välja ja surub närve, mille tulemuseks on alaseljavalu ja ishias, tulistav valu jalgades.

"Me teame, et umbes pooled kettasoonega patsientidest paranevad kuue nädala jooksul ja et herniatsioon võib aja jooksul täielikult laheneda," ütles Spengler. "Huvitav küsimus on: miks kõigil ei ole seda spontaanset resorptsiooni?

"Resorptsiooniprotsessi põhjuste mõistmine on esimene samm nende ravimite edasise väljatöötamise suunas, mis eemaldaksid prognoositav alt hernia.Dr Hirotaka Haro, Jaapanist pärit ortopeediline kirurg, alustas koostööd Ph.D. Lynn M. Matrisianiga, professori ja rakubioloogia ajutise õppetooli juhatajaga, et uurida herniaalse ketta resorptsiooniga seotud molekule. Haro oli varem näidanud. et herniaga ketta proovides on valke, mida nimetatakse maatriksi metalloproteinaasideks (MMP-d). Kuna MMP-d närivad Pacmani sarnaselt läbi teisi valke, on mõistlik, et nad võivad osaleda väljaulatuva ketta lahustamises.

Teised uurijad olid täheldanud, et herniaga kettaproovides esineb erinevaid rakke võrreldes tavaliste ketastega. Makrofaagid, immuunsüsteemi rakud, mis neelavad mikroorganisme ja võõrkehi, on eriti levinud. "Tegelikult viitab kliiniline kirjandus, et herniaalse ketta kokkupuude verevarustusega on resorptsiooniprotsessi jaoks oluline, " ütles Matrisian. "Nii et mida rohkem herniatsioon ulatub ja ulatub seljaajusse, seda hullem see on - seda tõenäolisem on, et see resorbeerub iseenesest."Haro tahtis need kaks tähelepanekut kokku panna ja uurida MMP-de ja ketaste/makrofaagide interaktsioonide rolli ketaste resorptsioonis ning Matrisianil olid ideaalsed tööriistad: knockout-hiired, kellel puudusid MMP-d matrilüsiin ja stromelüsiin. Need kaks MMP-d olid lihts alt konkreetsed need, mille Haro oli leidnud herniate kettaproovidest.

Resorptsiooni uurimiseks töötas Haro välja kultiveerimissüsteemi, mis jäljendab hernias toimuvat. Ta eraldas hiirtelt kettad ja makrofaagid ning pani need kokku samasse kultiveerimisnõusse.

"Hiro suutis eraldada nende hiirte sabadest väikesed kettad ja lisada neile makrofaage, et taastada tingimused ketta hernias," ütles Matrisian, "ja see töötas lihts alt suurepäraselt. Kui kettad on koos makrofaagidega kultiveerimisel kettad sisuliselt lahustuvad. Saate väga lihts alt tasakaalu abil mõõta, et kettad kaotavad kaalu."

Tavaliste ja MMP väljalülitatud hiirte erinevate ketaste ja makrofaagide kombinatsioonide kaaskultiveerimisega suutis Haro kindlaks teha, et resorptsiooniprotsessi toimumiseks vajavad kahte tüüpi rakud erinevaid MMP-sid.

"Selgus, et kui makrofaagides ei olnud matrilüsiini, siis kettad ei lahustunud," ütles Matrisian. "Ja kui kettad ise pärinesid stromelüsiini knockout hiirtest, siis nad ei lahustunud. Seega teadsime täpselt, et üks MMP on makrofaagides oluline ja teine ​​on seotud kettarakkudega."

Väga üllatavaks osutus see, kuidas need MMP ensüümid osalevad ketaste resorptsioonis. "Me arvasime, et see on väga lihtne - need ensüümid närivad ketta struktuuri ja põhjustavad selle kadumise," ütles Matrisian. "Kuid selgub, et nad on seotud kahe rakutüübi vahelise suhtlusega."

Selle molekulaarse tantsu koreograafia on keeruline. MMP matrilüsiin on vajalik makrofaagides, et vabastada kasvufaktor nimega TNF-alfa. See tegur indutseerib seejärel kettarakke tootma MMP stromelüsiini, mille tulemuseks on omakorda kemoatraktandi molekuli tootmine, mis tõmbab kettasse makrofaagid.Uus makrofaagide sissevool heidab välja muud plaati lagundavad ensüümid. Kuigi nii Spengler kui ka Matrisian tunnistavad, et rakukultuurid on inimeste kliinilisest ravist kaugel, viitavad leiud selles suunas.

"Üks võimalus on välja mõelda, mida saate kettale süstida, mis soodustaks looduslike makrofaagide tungimist," ütles Matrisian. "Hiro tahaks proovida stromelüsiini mõttega, et see kutsuks esile makrofaagide jaoks rohkem kemoatraktandi tootmist. "Kui oleme aru saanud, mis kemoatraktant on, võib olla võimalik seda väga väikestes kogustes süstida."

Uuringud illustreerivad, kuidas kliiniline vaatlus võib anda teavet alusteaduse uurimistööst. "See on tõesti translatiivne uuring, " ütles Matrisian. "Me kavandasime põhiteaduslikud katsed, et mõista intrigeerivat kliinilist küsimust. Ja avastus, et need ensüümid [MMP-d] on töötlemiseks ja suhtlemiseks olulised, on muutnud meie mõtlemist nende toimimise kohta."Need ensüümid on keerulisemad ja huvitavamad, kui me algselt arvasime. Selle asemel, et olla suured buldooserid, on need peened käärid, mis lõikavad ainult teatud asju."

Järeldoktorite kaastöötajad Howard C. Crawford, Ph.D., Barbara Fingleton, Ph.D. ja Kenichi Shinomiya, Ph.D. osales ka õppetöös. Merck Research Laboratories andis stromelüsiini knockout hiired. Tööd toetasid NIH ning ortopeedia ja taastusravi osakond.

Populaarne teema