Vasesisaldust alandav ravim stabiliseerib angiogeneesivastases uuringus kaugelearenenud vähki

Vasesisaldust alandav ravim stabiliseerib angiogeneesivastases uuringus kaugelearenenud vähki
Vasesisaldust alandav ravim stabiliseerib angiogeneesivastases uuringus kaugelearenenud vähki
Anonim

ANN ARBOR – – Michigani ülikooli teadlased teatasid, et jättes vähikasvajatelt ilma vasest, mida neil on vaja uute veresoonte moodustamiseks, on nad peatanud haiguse kasvu ja leviku väikesel kaugelearenenud patsientide rühmal. vähk juba üle aasta.

Ajakirja Clinical Cancer Research jaanuarinumbris avaldatud artikli kohaselt ei olnud viiel kuuest patsiendist, kelle vasesisaldus püsis viiendiku juures normaalsest rohkem kui 90 päeva, olemasolevad kasvajad ega moodustunud uued.Kuuendal oli ainult ühe kasvaja progresseerumine; kõik muud kasvajad tema kehas jäid stabiilseks. Veel 12 patsienti ei saavutanud vase sihttaset või ei suutnud haiguse progresseerumise tõttu püsida sihttasemel 90 päeva.

Üllatav avastus on esimene tõend inimestel selle kohta, et arstid võivad võidelda mitut tüüpi vähiga, võttes sihikule vase kui angiogeneesi "ühise nimetaja" – protsessi, mille käigus kasvajad kasvatavad veresooni, mis võimaldavad neil laieneda kaugemale. väike rakkude kobar.

Vasestrateegia ei piirdu ühe vähitüübiga, nagu ka teisi angiogeneesivastaseid aineid, mida praegu kogu maailmas uuritakse. U-M I faasi uuringus osalenud patsientidel oli rinna-, neeru-, käärsoole-, kopsu-, naha-, kõhunäärme-, eesnäärme-, kõri-, kõhre-, veresoonte- või endoteeli metastaatiline vähk. Kõik olid ammendanud muud tavapärased ravivõimalused.

U-M uuringus kasutati patsientide vasesisalduse alandamiseks suukaudseid annuseid odavat ühendit, mida nimetatakse tetratiomolübdaadiks ehk TM-iks.TM-i töötas algselt kliiniliseks kasutamiseks välja UM-i inimgeneetika professor George J. Brewer, MD, et ravida inimesi, kellel on Wilsoni tõbi, haruldane geneetiline häire, mille põhjustab liigne vask. Tema töö on näidanud, et TM on maailma võimsaim vasevastane aine ja on ka näidanud, et seda on ohutu kasutada.

Teadaval varasematest uuringutest, mis näitavad, et vask on angiogeneesi jaoks oluline, töötas Brewer 90ndate alguses TM-iga ravitud loomavähi mudelite kallal, andes julgustavaid tulemusi. Seejärel tegi ta koostööd Sofia Merajveriga, Ph.D., M.D., molekulaargeneetika uurija ja onkoloogi U-M Comprehensive Cancer Centeris.

Sõltumatult oli Merajver huvitatud angiogeneesi pärssimise uurimisest vähi arengu väga varases staadiumis. Koos Breweriga kavandas ta spetsiifilisi loomkatseid, mis võimaldasid meeskonnal testida, kas TM-l on võime ennetada kasvajate tekkimist kõrge vähiriskiga loomadel. Tema labor on hakanud avastama ka molekulaarseid ja rakulisi sündmusi, mis on seotud veresoonte kasvu pärssimisega vasepuuduse tõttu.

Nende esimesed tulemused inimestelt pärinevad tegelikult uuringust, mille eesmärk oli vaid näha, kui hästi suudab TM vähendada vase taset vähihaigetel, mitte aga selleks, et testida selle mõju vähile endale. Kõigi kolme uuringus antud ööpäevase doositaseme korral vähenes vase tase nelja kuni kuue nädalaga 20 protsendini normaalsest. Ei ravim ega pikaajaline vasepuudus ei põhjustanud kõrv altoimeid.

Lisab Merajver: "Need esialgsed tulemused viitavad sellele, et vasepuuduse kaudu angiogeneesi vältimise taktika on paljutõotav. Selle ja teiste ravimeetodite abil võime ühel päeval muuta vähi krooniliseks või kontrollitavaks haiguseks või anda oma panuse selle likvideerimiseks. Siiski on vaja palju rohkem uurida, enne kui saame teada antiangiogeneesi täielikust potentsiaalist."

Angiogenees toimub kehas kogu aeg, olgu see siis haava parandamiseks või laste keha normaalseks kasvuks kaasaaitamiseks. See toimub nn angiogeneesi "kaskaadi" kaudu - seeria biokeemilisi etappe, mille käigus rakud toodavad ja sekreteerivad molekule, mis käivitavad kapillaaride kasvu.Pärast töö lõpetamist lülitavad teised molekulaarsed "tegurid" angiogeneesi protsessi välja.

Kuid vähirakud kasutavad seda tavalist protsessi kaval eesmärgil – luues angiogeneesi aktivaatorite tasakaalustamatuse, mis alistab inhibiitorid ja annab lähedalasuvale kasvajale hõlpsa juurdepääsu verevarustusele. See loob kasvu nõiaringi, mis võimaldab kasvajatel kasvada kiiremini, kui keha reageerida suudab.

Viimastel aastatel on teadlased leidnud, et vask on mitmete angiogeneesi protsessi aktiveerivate võtmetegurite ühine nimetaja. Täpsem alt, see toimib kaasfaktorina või abistajana molekulidele, mida tuntakse põhilise fibroblasti kasvufaktorina (bFGF), vaskulaarse endoteeli kasvufaktorina (VEGF) ja angiogeniinina. Ilma selleta ei saa nad toimida ja veresoonte ehitus lakkab.

Sellepärast teeb TM nii hea valiku, selgitab Brewer. See seostub vase ja valguga, moodustades stabiilse ühendi, mida kasvajarakud ega ükski muu kehaosa ei saa kasutada.Söögi ajal võetuna takistab TM kehal toidus sisalduva vase ning tavaliselt süljes ja mao sekretsioonis leiduva vase töötlemist ja omastamist. Toidukordade vahel manustatuna imendub TM verre ja seob vase verevalguga. Mõlemal juhul ei interakteeru TM-valgu-vase kompleks teiste bioloogiliste molekulidega ja eritub.

TM-i võimet peatada vähirakkude angiogeneesi näitas selgelt Breweri ja Merajveri katse, kus kasutati spetsiaalselt 100-protsendilise rinnavähi riskiga hiiri aretatud hiiri. See ühend takistas vähi kasvajate kasvu kõigil hiirtel, mis on märkimisväärne saavutus, mis julgustas teadlasi inimkatseid jätkama. Loomuuringud mujal, kasutades teist vase redutseerivat ainet, ei olnud nii edukad.

Nagu teatati ajakirjas Clinical Cancer Research, leiti uuringus, et 120 milligrammi TM päevas oli kolmest testitud annusest kõige tõhusam annus, mis viis vase taseme 20 protsendini algtasemest, ilma kõrvalmõjudeta.Brewer ja Merajver nimetavad seda taset "aknaks", mis võimaldab keha teistel vasel põhinevatel reaktsioonidel, näiteks punaste vereliblede funktsioonil, edasi minna, kuid näljutab angiogeneesiks vajaliku vase kasvajaid. Patsientidel, kes lõpetavad TM-i võtmise, on vase tase mõne päeva jooksul taas normaalne.

Kuest patsiendist, kes saavutasid vase sihttaseme ja jäid TM-i rohkem kui 90 päeva, on neli pärast 11-21-kuulist raviperioodi endiselt elus. Kaks teist on uuringust lahkunud, kuid on endiselt elus pärast vastav alt 6 ja 17 kuud.

Kuigi mitte kõik U-M uuringus osalenud patsiendid ei saavutanud määratud 90-päevase perioodi jooksul 20-protsendilist eesmärki, usuvad teadlased, et TM-i suuremad annused saavutavad selle eesmärgi tulevaste patsientide puhul. Juba kahe esimese patsiendi uues I/II faasis on vähk pärast enam kui viit kuud kestnud ravi püsinud stabiilsena.

"Usume ka, et mida varem patsiendi vähi progresseerumisel TM-i antakse, seda paremini peaks see toimima," ütleb Merajver.Sel aastal on kavas läbi viia 100 patsiendiga II faasi TM-i uuring patsientidel, kes on hiljuti lõpetanud tavapärase rinna-, eesnäärme- ja neeruvähi, sarkoomi ja hulgimüeloomi ravi.

Varsti algab ka TM täismahus toksilisuse test, kuigi ühend ei ole näidanud toksilist toimet kümnetel Wilsoni tõvega patsientidel, kes on võtnud seda vase kehast eemaldamiseks. Enne kui TM saab III faasi kliinilistesse uuringutesse siseneda, on vaja toksilisuse andmeid.

U-M on esitanud TM-i uue kasutuspatendi vähi ja muude angiogeneesil põhinevate haiguste ravis. Ülikool peab praegu läbirääkimisi ravimifirmaga, et rahastada edasisi uuringuid, millest osa on suunatud uute, sarnase vasesisaldust vähendava toimega ühendite tõhususe testimisele.

Uurimist rahastati toidu- ja ravimiameti toetustest, kingitustest Breweri TM-i töö eest, riiklike tervishoiuinstituutide stipendiumidest Merajveri alusuuringuteks vasega seotud angiogeneesi mehhanismide kohta ja annetustest U-M Comprehensive Cancer Centerile.

TM-i võimaliku vähile avalduva mõju avastamine tulenes otseselt Breweri aastakümnete pikkusest uurimistööst metallide jälgede tähtsuse kohta organismile. Alustuseks uuris ta tsingi rolli sirprakulise aneemia, punaste vereliblede häire korral, ja leidis ootamatult, et tsinkkatsetaat vähendab mõne patsiendi veres vase taset.

See andis talle idee testida ühendi mõju ohtlikult kõrgele vasetasemele Wilsoni tõvega patsientide süsteemides. See on potentsiaalselt surmav retsessiivne geneetiline seisund, mis tabab igal aastal 5000 teismelist ja noort täiskasvanut. Kui ta leidis, et tsinkkatsetaat kontrollib patsientide dementsust, urineerimist, segast kõnet, tujusid ja värinaid, kui seda regulaarselt manustatakse, ilma kõrv altoimeteta, taotles ta ja sai selle ühendi jaoks FDA heakskiidu.

Kuid tal oli vaja kiirema toimega ühendit, et vase tase kiiresti kontrolli alla saada. See ühend osutus TM-ks, nüüd kliinilistes uuringutes U-M üldkliinikus.Praeguseks on 63 Wilsoni tõvega patsienti tulnud U-M-i kaheksanädalasele ravile TM-iga, et alandada oma vase taset, seejärel naasnud koju, et võtta tsinkatsetaati ja järgida vasesisalduse säilitamiseks piiratud vasesisaldusega dieeti.

Populaarne teema