Teadlased heidavad pilgu lastehalvatuse viirusele, kui see peremeesrakku siseneb

Sisukord:

Teadlased heidavad pilgu lastehalvatuse viirusele, kui see peremeesrakku siseneb
Teadlased heidavad pilgu lastehalvatuse viirusele, kui see peremeesrakku siseneb
Anonim

Pildid võiksid heita valgust keerukamatele vigadele

Boston, MA (20. jaanuar 2000) – Harvardi meditsiinikooli ja teiste institutsioonide teadlaste meeskond on loonud polioviiruse esimesed kolmemõõtmelised struktuurid – hetketõmmiste bioloogilise ekvivalendi – kohe pärast selle kinnitumist. peremeesrakku ja siseneb sellesse. Veebruaris ajakirjas Journal of Virology avaldatud struktuurid järgivad sama viiruserühma molekulaarset renderdamist, kui see seostub peremeesraku retseptoriga. Viiruse-retseptori kompleks avaldati 6. jaanuaril ajakirjas Proceedings of the National Academy of Sciences.

Kuigi polioviirus on andnud järele meditsiinilisele oskusteabele, on vaktsineerimisprogrammid selle läänemaailmast välja juurinud ja lubavad selle ülemaailmselt likvideerida, on see teadlaste jaoks osutunud kangekaelseks teemaks. Üllatav alt vähe on teada, kuidas polioviirus siseneb soolestiku rakkudesse, rääkimata sellest, kuidas see jõuab närvisüsteemi, kus see võib kahjustada motoorseid neuroneid ja põhjustada halvatust. Mõned on kahtlustanud, et pärast peremeesraku külge kinnitumist läbib viirus mitmeid konformatsioonilisi muutusi, tekitades kaks vahevormi. James Hogle ja kolleegid Harvardi meditsiinikoolist ja riiklikest tervishoiuinstituutidest on määranud kindlaks nende kahe vahepealse vormi struktuuri, kasutades võimsat meetodite kombinatsiooni – krüoelektronmikroskoopia ja röntgenkristallograafia.

Hogle, kes on bioloogilise keemia ja molekulaarfarmakoloogia professor, ja tema kolleegid on tõlgendanud pilte koos retseptor-viiruse struktuuriga, et rääkida lugu äärmiselt dünaamilisest osakesest.Alates hetkest, kui polioviirus oma peremehe külge kinnitub, näib, et see teeb oma valgukestas väikseid kohandusi, mis võimaldavad tal tugevam alt oma peremeesretseptorist kinni haarata. Seondumisel loob viirus oma kesta ajutised avad, mille kaudu see paiskab välja pisikesed valguniidid, mis kinnituvad peremeesraku membraani, mitte ainult ei ankurda viirust rakku, vaid võib-olla loob ka poorid viiruse RNA sisenemiseks.

Hogle usub, et lugu võib sarnaneda paljude viirustega, mis koos põhjustavad mitmesuguseid tagajärgi, sealhulgas entsefaliiti, halvatust, diabeeti ja mitmesuguseid südamehaigusi. Need patogeenid, sealhulgas enteroviirused, ehhoviirused ja Cocksackie viirused, põhjustavad praegu rahvatervise probleeme, eelkõige Ameerika päevakeskustes.

"Need on üldiselt olulised patogeenid, kuid eriti oluliste patogeenidena on nad esile kerkimas päevakeskustes, kus on immunoloogiliselt naiivsed olendid, kellel on kohutav hügieen," ütleb ta.Kuigi nad kasutavad erinevaid retseptoreid, on patogeeni esmane nakkusprotsess sarnane polioviiruse omaga. "Nende viiruste mõistmine annab teile võimaluse luua ravimeid, mis neid takistavad," ütleb Hogle.

Irooniline oli see, et sajandivahetusel paranenud kanalisatsioonisüsteemidega kaasnenud hea hügieen muutis lastehalvatuse endeemilisest haigusest, kus siin-seal esines üksikuid juhtumeid, rahvatervise katastroofiks. Ilma pidevast kokkupuutest polioviirusega kaotasid inimesed patogeeni suhtes immuunsuse. 1930. ja 1940. aastatel nakatusid sajad tuhanded. "Väga reaalses mõttes oli see selle ajastu AIDS, " ütleb Hogle. Polioviiruse kandepind läänes lõdvenes esmakordselt Salki ja Sabini vaktsiinide väljatöötamisega 1950. aastatel ja 1960. aastate alguses.

Vahepeal oli polioviirus kinnistunud viiruste mõistmise mudelsüsteemina. Kuid probleem, kuidas lastehalvatus tegelikult rakkudesse siseneb, on olnud kõva pähkel, enamasti tehnilistel põhjustel.Kuigi vahepealseid vorme tuvastati biokeemiliselt 1980. aastatel, oli neid raske suurtes kogustes puhastada.

Pöördepunkt saabus 1991. aastal, kui Hogle'i labori teadlane täiustas meetodit esimese vahevormi 135S tootmiseks viiruse kuumutamise teel. Nad panid osakese isegi kristalliseeruma, mis on eelduseks selle struktuuri määramiseks röntgenkristallograafia abil, kuid kristallid ei hajutanud röntgenikiirgust. Koos kolleegidega riiklikest tervishoiuinstituutidest tootis Hogle'i labor lõpuks häid kristalle ning määras röntgenkristallograafia ja krüoelektronmikroskoopia kombinatsiooni abil kindlaks 135S osakese struktuurid ja ka teise ehk 80S vahevormi struktuurid.

"See on väga võimas kombinatsioon struktuuride jaoks, mis on liiga suured, et neid ainult kristallograafiliste tehnikate abil vaadata, " ütleb Hogle. "Saate lahendada komponentide struktuuri kõrge eraldusvõimega kristallograafiliselt ja võtta need mudelid ning sobitada need elektronmikroskoopia madala eraldusvõimega struktuuriga."Loomulikult nõuab selline sobitamine teatud tõlgendamist, ütleb Hogle.

Selle hoiatusega ütleb ta, et kõige silmatorkavam asi piltide juures on nende tõendid selle kohta, et 135S osakeste kest läbib mitmeid tektoonikalaadseid liikumisi. Hogle usub, et need väikesed tektoonilised nihked võivad osakese pinnal avada lüngad, mille kaudu 135S-osake valgu spiraale välja paiskab. Need kinnituvad peremeesraku membraanile, sidudes 135S osakese peremeesraku külge. Pärast sisestamist võivad valguspiraalid muuta oma orientatsiooni, tekitades poorid, mille kaudu viiruse sisu saab tühjendada. 80S vaheaine paistab olevat see, mis alles on. "See on lõpptoode – see, mis sülitatakse välja pärast seda, kui kõik on tehtud," ütleb Hogle.

Tema ja ta kolleegid tahaksid loos olevaid lünki täita. "Me tahaksime näha, kuidas viirus välja näeb membraani sisseehitatud valgumähistega," ütleb ta. Samuti sooviksid nad jälgida RNA tühjenemist viirusest peremeesrakku, kuigi selline uuring nõuaks pigem biokeemilisi meetodeid kui struktuurseid lähenemisviise.

Lisaks võimalikule uute viirusevastaste ravimeetodite väljatöötamisele usub Hogle, et see võib olla ka vahetum väljamaksmine. "Lõppkokkuvõttes ilmneb see, et iga kord, kui mõistame midagi selle kohta, kuidas viirused rakkudesse sisenevad, mõistame midagi rohkem rakkude tööviisist," ütleb Hogle.

Seda uuringut rahastasid osaliselt National Institutes of He alth ja National Science Foundation.

Populaarne teema