U-M teadlased loovad mittetoksilise peptiidi, mis takistab eesnäärmevähi levikut rottidel

U-M teadlased loovad mittetoksilise peptiidi, mis takistab eesnäärmevähi levikut rottidel
U-M teadlased loovad mittetoksilise peptiidi, mis takistab eesnäärmevähi levikut rottidel
Anonim

Kontakt: Sally Pobojewski

Telefon: (734) 647-1844E-post: [email protected]

REDITORS: selle UM-uuringu kohta lisateabega salvestatud sõnumi saamiseks helistage numbril 1-800-742-2300, kategooria 7885.

ANN ARBOR – – Michigani ülikooli teadlased on välja töötanud uue vähki inhibeeriva peptiidi ehk aminohapete ahela, mis on osutunud tõhusaks metastaatilise eesnäärmevähi leviku ärahoidmisel laborirottide teistesse organitesse.

Uue peptiidiga süsteemselt ravitud rottidel tekkisid väiksemad primaarsed kasvajad ja vähem kopsumetastaase kui ravimata rottidel ning neil ei ilmnenud ravi toksilisi kõrvalmõjusid.Peptiid oli efektiivne isegi siis, kui primaarsetel kasvajatel lasti enne operatsiooni ja peptiidravi algust suureks kasvada. Kui tulevased uuringud näitavad, et peptiid töötab inimestel sama hästi, võib see olla aluseks uuele lähenemisele vähiravile.

Ajakirja Cancer Research 15. jaanuari numbris avaldatud artiklis esitavad U-M teadlased ulatusliku katsete seeria tulemusi, mis dokumenteerivad peptiidi võimet blokeerida vähirakkude invasiivset aktiivsust ning piirata kasvajate kasvu ja levikut. laborirotid.

U-M teadlane Donna L. Livant, Ph.D., lõi peptiidi, muutes vaid ühte aminohapet tavalises verevalgus, mida nimetatakse fibronektiiniks, lühikeses järjestuses, mis ringleb vab alt läbi keha vereplasmas, lümfis, seerum ja interstitsiaalne vedelik rakkude ümber.

Kui kude on kahjustatud, fragmenteerub vigastuskoha fibronektiin ja hajub väljapoole. Erinev alt puutumatust fibronektiinist, mida leidub kõikjal kehas, seonduvad need fragmendid kahjustatud kude ümbritsevate rakkude fibronektiini retseptoritega, mis stimuleerib neid vigastusi tungima ja parandama.

Selle protsessi negatiivne külg on UM-i meditsiinikooli rakubioloogia abiprofessori Livanti sõnul see, et vähirakud võivad muteeruda nii, et puutumata fibronektiin stimuleerib neid tungima ka ümbritsevasse koesse. "Vähk on hind, mida maksame oma võime eest haavadest paraneda," ütles Livant. "Kui puutumatu fibronektiin stimuleerib vähirakke tungima, võivad need kergesti jõuda verre või lümfisüsteemi ning tekitada metastaase või levida teistesse kehaosadesse."

Varasemates rakukultuuri uuringutes avastas Livant, et metastaatilised kasvajarakud ei ole invasiivsed, kui just seerumit – vere vedelat komponenti, mis jääb alles pärast hüübimist – ei esine. "Keegi ei mõistnud, et seerumit on vaja, sest keegi polnud varem uurinud vähirakkude invasiooni seerumi puudumisel," ütles Livant.

Täiendavad uuringud näitasid, et plasma fibronektiin oli ainuke invasiooniks vajalik seerumi osa. Lõpuks eraldas Livant fibronektiinis ühe spetsiifilise peptiidi nimega PHSRN, mis käivitas invasiooniprotsessi.

"See fibronektiini fragmentide PHSRN-järjestus seostub fibronektiini retseptoriga mitut tüüpi epiteelirakkudel ja stimuleerib neid migreeruma kahjustatud koesse," selgitas Livant. "Metastaatilised eesnäärmevähi rakud ekspresseerivad ka fibronektiini retseptorit, kuid erinev alt normaalsetest rakkudest stimuleeritakse invasiooni, kui nende fibronektiini retseptor puutub kokku puutumata fibronektiini PHSRN järjestusega. See interaktsioon käivitab protsessi, mis stimuleerib pahaloomulisi rakke tungima ümbritsevasse koesse, samuti verre ja lümfisooned. Kui kasvajarakud on sisenenud vereringesse ja lümfisoontesse, stimuleerib protsess neid ka veresoontest lahkuma, et asustada kaugemaid kohti."

Kasutades teadmisi fibronektiini retseptori saidi biokeemiast, asendas Livant PHSRN järjestuses arginiini aminohappe tsüsteiiniga. "Me spekuleerisime, et tsüsteiin võib interakteeruda fibronektiini retseptori PHSRN-i siduva taskuga nii, et see blokeerib seondumise ja hoiab ära vähirakkude invasiooni," ütles ta.

Livant katsetas seda uut peptiidi derivaati, mida ta nimetab PHSCN-iks, inimese ja roti eesnäärmevähi rakuliinidel kultuuris ja leidis, et see on võimas rakuinvasiooni inhibiitor. Seejärel katsetas ta seda laborirottidel, kellele süstiti 100 000 rakku looduslikult esinevast metastaatilisest roti eesnäärmevähi rakuliinist nimega MAT-LyLu, mis suudab roti tappa vaid 25 päevaga. Uuringus osalenud katserotid said uut peptiidi intravenoosselt kolm korda nädalas; kontrollrotid ei saanud mingit ravi.

Pärast 16-päevast kasvaja kasvu ja 5 PHSCN-i süsti oli ravitud rottide kasvajate keskmine läbimõõt alla 0,5 mm. Ravimata rottide kasvajate keskmine läbimõõt oli 1,8 cm, mis on 2000 korda suurem. Ravimata kasvajate veresoonte tihedus oli rohkem kui 10 korda suurem kui ravitud rottide kasvajates. See on oluline, sest kasvajatel peab kasvamiseks olema verevarustus.

Kliiniliste olukordade täpsemaks modelleerimiseks alustas Livant intravenoosset ravi teises rühmas rottidel alles pärast suurte primaarsete kasvajate kirurgilist eemaldamist.Selle rühma rottidel, kes said esmakordselt PHSCN-i 24 tundi pärast operatsiooni, tekkis 99 protsenti vähem nähtavaid kopsumetastaase ja 95 protsenti vähem mikroskoopilisi kopsude mikrometastaase kui ainult operatsiooniga ravitud rottidel.

Livant tunnistab, et PHSCN-i vähivastase toime täpne mehhanism jääb teadmata, kuigi tal on mitu võimalikku selgitust, mida ta kavatseb tulevaste uuringute käigus katsetada. Tema eesmärk on täpselt välja selgitada, miks see uus peptiid on nii tõhus pahaloomuliste rakkude leviku tõkestamisel ja kuidas see blokeerib veresoonte kasvu primaarseks kasvajaks.

"Enamik teadlasi arvab, et rakkude adhesioon on metastaaside kõige olulisem tegur," lisas Livant. "Kuid me usume, et ebanormaalselt reguleeritud või kontrollimatu rakkude migratsioon osutub sama oluliseks. Näib, et kasvajarakkude liikumist kontrollib biokeemiline "sisselüliti", mida võib aktiveerida vähirakkude võtmeretseptorite defektne retseptori muster. Meie eesmärk on õppida, kuidas seda uut peptiidi selle väljalülitamiseks kasutada."

U-M meditsiinikooli kaasautorite hulka kuulub teadur R. Kaye Brabec; Kenneth J. Pienta, M.D., sisehaiguste professor ja kirurgiaprofessor; David L. Allen, Ph.D., doktorikraadi järeldoktor; Kotoku Kurachi, Ph.D., inimese geneetika professor; Sonja Markwart, teadur; ja Ameet Upadhyaya, teadur.

U-M omab mitmeid PHSCN-i peptiidi patente, mis on seotud vähi diagnoosimise ja raviga. Uuringut rahastasid March of Dimes, riiklikud tervishoiuinstituudid ja U-M teadusuuringute asepresidendi büroo.

Populaarne teema