Neurodegeneratsiooni varajaste etappide väljamõtlemine

Neurodegeneratsiooni varajaste etappide väljamõtlemine
Neurodegeneratsiooni varajaste etappide väljamõtlemine
Anonim

24. jaanuar 2000 – Teadlased, kes uurisid hiiri, kellel tekkis 1. tüüpi spinotserebellaarsele ataksiale (SCA1) sarnane neurodegeneratiivne häire, on tuvastanud geeniekspressiooni kõrvalekaldeid, mis ilmnevad ammu enne haiguse tunnuste ilmnemist. Teadlased usuvad, et nende avastus võib panna aluse rikete kaskaadi jälgimisele, mis lõpuks viib SCA1-ga patsientidel spetsiifiliste neuronirühmade degeneratsioonini.

HHMI uurija Huda Zoghbi Baylori meditsiinikolledžist ja tema kolleegid teatasid oma leidudest 2000. aasta veebruari Nature Neuroscience'i numbris.

1993. aastal leidsid Zoghbi ja tema kaastöötaja Harry Orr Minnesota ülikoolist, et SCA1 põhjustab kolme nukleotiidi DNA järjestuse CAG "geneetiline kokutamine". Seda kogelemist sisaldavatel geenidel on ebatavaliselt palju CAG-i kordusi, mis omakorda põhjustab ebanormaalselt pika glutamiinitraktiga valkude tootmist. Normaalses SCA1 geenis on umbes 30 CAG-kordust, mida katkestab teine ​​kolmiku kordusjärjestus. Inimesed, kellel on SCA1, kannavad aga geeni, mis sisaldab 40 kuni sada katkematut CAG-kordust.

SCA1 on üks kaheksast neurodegeneratiivsest haigusest, millest tuntuim on Huntingtoni tõbi, mis on põhjustatud seda tüüpi mutatsioonidest. Kuidagi põhjustavad "polüglutamiini" valgud kindlates neuronirühmades tõsist degeneratsiooni, mis on haiguseti erinev. SCA1-ga patsiendid kannatavad oma väikeaju Purkinje rakkudes kõige suurema kahjustuse all ning kaotavad seetõttu oma tasakaalu ja motoorse koordinatsiooni.Lihaskontrolli kaotus süveneb pidev alt, kuni patsiendid ei saa enam süüa ega hingata.

1998. aastal näitasid Zoghbi ja tema kolleegid, et ebanormaalne SCA1 valk ataksiin-1 akumuleerub raku tuumas, kus see arvatavasti kahjustab normaalseid funktsioone.

"Pärast neid uuringuid jäi meile kaks peamist küsimust," ütles Zoghbi. "Tahtsime mõista, kuidas ataksiin-1 akumuleerumine mõjutas raku tuuma normaalset talitlust. Ja tahtsime mõista, miks Purkinje rakud olid kõige tõsisem alt mõjutatud, kuigi ataksiin-1 esineb kõigis ajurakkudes."

Nendele küsimustele vastamiseks kasutasid teadlased SCA1 hiiremudelit, mis jäljendas inimese haigust. Nagu SCA1-ga inimestel, sündisid ka hiired SCA1 geeniga, mis sisaldas liiga palju glutamiini kordusi, ja kannatasid Purkinje rakkude degeneratsiooni all.

Kasutades "PCR-põhise cDNA lahutamise" meetodit, mis võimaldas neil võrrelda geeniekspressiooni normaalsetel ja SCA1 hiirtel, suutsid Zoghbi ja kolleegid täpselt määrata teisi geene, mille ekspressioonimustrit muutis ebanormaalne SCA1 geen.."Leidsime kuus neuronaalset geeni, mis kõik olid Purkinje rakkudes väga rikkad ja mis olid haiguse üllatav alt varases staadiumis allareguleeritud," ütles Zoghbi. "Tegelikult oli varaseim geen, nimega PCCMT, allareguleeritud alles üks päev pärast SCA1 geeni sisselülitamist. Teised olid allareguleeritud paar päeva või nädalat hiljem."

Üllatav oli Zoghbi sõnul ka see, et mitmed allareguleeritud geenid tootsid valke, mis aitasid reguleerida k altsiumi taset neuronites. "See leid viitab sellele, et kahjustatud Purkinje rakkudes on k altsiumi füsioloogia ja homöostaas muutunud, " ütles Zoghbi. K altsium on ülioluline neuronite võimeks saata ja vastu võtta elektrokeemilisi signaale.

Teadlased leidsid, et inimese geeni aACT-1 hiire homoloog, mis on häiritud Alzheimeri ja Huntingtoni tõvega patsientidel, oli ka nende transgeensetes hiirtes ülesreguleeritud. Zoghbi sõnul viitab avastus, et see geen on mõjutatud, ajurakkude reaktsioonide varasematele talitlushäiretele võimalikule ühisosale.

Hiiremudeli geeniekspressiooniprofiilide võrdlemisel SCA1 patsientide inimkoe geeniekspressiooniga leidsid Zoghbi ja tema kolleegid mõjutatud geenide ekspressioonimustrites sarnasusi.

"Inimestel ilmnevad need neurodegeneratiivsed haigused alles hilisemas elus, seega peavad muutused rakkudes olema väga peened," ütles Zoghbi. "Seega võib paljude nendes varajases staadiumis olulisena tunduvate geenide tuvastamine pakkuda olulist alust kõige varasemate molekulaarsete sündmuste mõistmiseks, mis lõpuks põhjustavad raku düsfunktsionaalseks muutumise ja surma."

Tulevased katsed, ütles Zoghbi, keskenduvad sellele, kuidas mõista, kuidas mutantne ataksiin-1 valk interakteerub tuumas olevate geenidega. Zoghbi ütles, et tema ja tema kolleegid tahaksid eelkõige mõista PCCMT funktsiooni, mis on esimene allareguleeritud geen, kuna see võib olla raku hilisemate talitlushäirete võti.

Zoghbi rõhutab, et teadlaste põhiavastused ei too tõenäoliselt kaasa otseseid kliinilisi rakendusi.

"Siiski, kui suudaksime mõista nende Purkinje rakkude k altsiumi homöostaasi varaseid häireid ja kui neid saaks farmakoloogiliselt muuta, võivad need põhitulemused lõpuks aidata selle haiguse ravimisel," ütles ta.

Populaarne teema