Duke'i geneetikud selgitavad lahti autismi sassis võrgu

Duke'i geneetikud selgitavad lahti autismi sassis võrgu
Duke'i geneetikud selgitavad lahti autismi sassis võrgu
Anonim

DURHAM, N.C. – Vähem kui kolm aastat pärast autismi tekkeriski põhjustavate geenide otsimist on hertsogi geneetik Margaret Pericak-Vance ja tema kolleegid leidnud tõendeid kahe defekti kohta, mis võivad olla seotud keeruka kombinatsiooniga. käitumine, mida nimetatakse autistlikuks spektrihäireks.

Selliste käitumisviiside hulka kuuluvad suutmatus luua silmsidet, sotsiaalne tagasitõmbumine, keeleoskuse puudumine ja korduv käitumine, nagu kiikumine või peaga löömine. Arstid usuvad, et häire saab alguse aju arengu ajal, võib-olla isegi enne sündi, ja et muutus ei lase mõjutatud inimestel oma keskkonnast saadavat sensoorset teavet korralikult töödelda.

Pericak-Vance, Duke'i inimgeneetika keskuse direktor ja Duke'i autismi geneetiliste uuringute juhtivteadur ning tema meeskond avastasid defektid kromosoomide 15 ja 7 väikestes osades. Ja esimest korda ütlesid, et neil on tõendeid geneetilise mehhanismi kohta, mis varjab mõne geeni mõju.

"Võib öelda, et meil on see häid kahtlusaluseid kitsendatud, kuid me ei saa ikkagi süüdlast näpuga näppida enne, kui saame otseseid tõendeid," ütles Pericak-Vance. "Antud juhul on see tõenäoliselt rohkem kui üks geen. Tõenäoliselt hõlmab see paljude geenide variatsioone, mis koosmõjus põhjustavad autistlikku käitumist. Need üksikasjad ilmnevad meie kahtlaste geenide jätkuva uurimise käigus."

Uurimist toetasid Duke'i inimgeneetika keskus, riiklik autismiuuringute liit ja riiklike tervishoiuinstituutide stipendiumid.

Teadlaste koostöörühm, kuhu kuulusid Duke'i, Lõuna-Carolina ülikooli ja Johns Hopkinsi ülikooli teadlased ja arstid, tuvastas ja kogus geneetilist teavet enam kui 100 perekonna kohta, kus on vähem alt kaks autistlikku last.Võrreldes vanemate ja õdede-vendade geene autistlike laste geenidega, suutsid teadlased kitsendada oma otsingut mõne väikese kromosoomitükiga, geneetilise teabe kandjatega. Nüüd teatavad teadlased mitmes artiklis, millest mõned avaldatakse:

Kinnitus selle kohta, et mõnedel autistlikel lastel on 15. kromosoomi väike piirkond dubleeritud või kustutatud. See 15. kromosoomi piirkond on väga ebastabiilne ja kalduvus geneetilisele ümberkorraldusele. Piirkond sisaldab Prader-Willi sündroomi ja Angelmani sündroomi geene, mis on kaks haigust, mis võivad avaldada autistlikku käitumist. (Ajakirja Neurogenetics 1999. aasta novembri number.)

Kromosoomi 15 kandidaatgeenide üksikasjaliku geneetilise kaardi valmimine (ajakirja Genomics 15. detsembri 1999. aasta number).

Avastus, et see sama 15. kromosoomi piirkond sisaldab geene, mis tunnevad ajus ära võimsa keemilise signaali, mida nimetatakse GABA-ks ehk gamma-aminovõihappeks. Pericak-Vance ja tema kolleegid leidsid tõendeid selle kohta, et vähem alt üks autismi vorm on seotud geneetilise markeriga GABA retseptori geeni läheduses.(American Journal of Medical Genetics 2000. aasta jaanuari number)

15. kromosoomi defektiga laste alarühma üksikasjaliku geneetilise ja käitumusliku uuringu lõpuleviimine. Duke'i teadlased jõudsid järeldusele, et teatud geneetilise profiiliga autistlikud lapsed võivad olla spetsiifiline alatüüp, mida saab eristada teistest autismivormidest. Kõigil neil lastel on 15. kromosoomi sama väikese piirkonna kaks koopiat, samas kui autismita inimestel on kromosoomi kohta ainult üks koopia. (Neuropsühhiaatriline geneetika, trükis).

Kinnitus, et ka teine ​​7. kromosoomi geneetiline variatsioon soodustab lapsi autismi tekkeks. Teadlased ütlesid, et leiud viitavad sellele, et ühelt vanem alt päritud geenid võivad arengu ajal olla varjatud – nähtust nimetatakse imprintinguks. (Ajakirja Genomics 1999. aasta novembri number).

Autism on keeruline haigus, mida esineb 2–10 inimesel 10 000 kohta, mistõttu on see levinuim arengupuue kolmas – peaaegu sama levinud kui Downi sündroom.Kuid haiguse tõsiduse suurte erinevuste tõttu on arstidel raske seda kindl alt diagnoosida. Mõned lapsed lihts alt räägivad tavapärasest hiljem, samas kui teistel on tõsine endassetõmbumine koos ennasthävitavate korduvate peaga löömise ja unehäiretega. Varem pidid paljud vanemad kannatama pettumust ja häbi, kui neile öeldi, et nende endassetõmbunud, vaikne, autistlik laps on nende endi kehva kasvatustöö tulemus. Kuid Duke'i teadlased näitavad nüüd, et autism on keeruline geneetiline sündroom, mis võib tegelikult osutuda mitmeks seotud häireks, millest igaühel on oma individuaalne ravi.

"Üks suurimaid raskusi on olnud kindla meetodi leidmine autismi diagnoosimiseks," ütles Columbia Lõuna-Carolina ülikooli neuropsühhiaatria dotsent dr Michael Cuccaro ja projekti kaastöötaja. "Mitte kunagi pole olnud ühtegi lõplikku diagnoosi peale käitumise klassifikatsioonide. Üks peamisi tulemusi, mida ma geeniuuringutes näen, on viis lõpuks täpsem alt tuvastada, kellel on autism.See teave oleks väga kasulik peredele, kes on sageli segaduses erinevate meditsiiniliste arvamustega."

Näiteks kui teadlased vaatasid laste käitumist, märkasid nad mõne lapse puhul sarnase käitumise mustrit. Mõnel neist oli kõne hilinemine, sotsiaalsete oskuste puudumine ja "stereotüüpne" või korduv käitumine, mis näisid koonduvat spetsiifilise geneetilise defektiga. Lisaks esinesid neil lastel krambid ja hüpotoonia ehk madal lihastoonus – tunnused, mida tavaliselt autismiga ei seostata. Kõigil neil lastel oli 15. kromosoomi osa dubleerimine.

"Soovime siduda autismi alatüüpe spetsiifilisemate sekkumisstrateegiatega," ütles Cuccaro. "Näiteks võivad mõned lapsed saada rohkem kasu ravimitest, mõned käitumuslikud sekkumised, kuigi paljud vajavad mõlemat."

Tegelikult teevad Duke'i inimgeneetika keskuse teadlased koostööd psühhiaatritega, kes ravivad mitmesuguste psühhiaatriliste häiretega patsiente, et uurida vaimuhaiguste geneetilist komponenti.

"Praegu on psühhiaatriliste häirete diagnoosimine sama pealiskaudne kui näiteks palavik," ütles Duke'i psühhiaatriaosakonna juhataja dr Ranga Krishnan. "Võime vaid öelda, et patsiendil on palavik. Diagnoosi paneme sümptomi järgi. Geneetilise lähenemise abil saame ehk klassifitseerida psühhiaatrilisi häireid nende aluseks oleva geneetilise ja biokeemilise põhjuse alusel, nii nagu praegu klassifitseeritakse palavikku selle järgi mis selle põhjustas, olgu see siis bakteriaalne, viiruslik vms. Sellel on põhimõttelised tagajärjed, kuna see võib viia psühhiaatriliste häirete uue ja võimaliku erineva klassifikatsiooni ja uute ravimeetoditeni, mis võivad olla spetsiifilisemad."

Teadlased alustasid oma otsingut ajuhäiretega seotud geenide leidmiseks, kasutades sama lähenemisviisi, mida nad kasutasid Alzheimeri tõve ja muude neuroloogiliste häiretega seotud geenide leidmiseks. Nad läksid allika juurde: pered, kus on rohkem kui üks autismidiagnoosiga laps. Selliseid perekondi uurides saavad teadlased üksikasjalikult uurida kromosoomide osi, mis on mõjutatud lastel samad.Kui nad uurisid üksikasjalikult 15. kromosoomi lõiku 63 perekonnas, kus oli vähem alt üks autistlik laps, avastasid nad, et autistlikel lastel oli 15. kromosoomi väikeses piirkonnas, mis sisaldab umbes 50 geeni, geneetilisi kõrvalekaldeid.

"Meie ja teiste uuringud näitavad, et autismi põhjustavad geneetilised vead tekivad siis, kui kromosoomi tükk laguneb ja rekombineerub sperma ja munarakkude moodustumisel," ütles Pericak-Vance. "Selle tulemusena on mõnel autismiga lapsel 15. kromosoomi tüki lisakoopia ja mõnel on see tükk puudu. Usume, et geen või geenid, mis vastutavad käitumismuutuste eest, mida mõnedel autismi põdevatel lastel näeme, asuvad selles piirkonnas. kromosoomist 15."

Teadlased ei ole kindlad, millised piirkonna geenid põhjustavad autistlikku käitumist, kuid nad on tuvastanud mõned tugevad kandidaadid.

Ajakirja American Journal of Medical Genetics 2000. aasta jaanuarinumbris tegi Pericak-Vance ja tema kolleegid hoolika geneetilise analüüsi võimaluse kohta, et üks kolmest 15. kromosoomi GABA retseptori subühiku geenist on seotud autismiga.Nad ei suutnud GABA geene lõplikult autismiga siduda, kuid nad suutsid öelda, et vähem alt üks geen 15. kromosoomi GABA piirkonnas on seotud autismiga. Autismi keeruline olemus muudab ühe geeni väljatoomise keeruliseks ja tegelikult võib sellega olla seotud rohkem kui üks geen, väidavad teadlased.

"GABA on ajus peamine inhibeeriv neurotransmitter, " ütles John Gilbert, Duke'i inimgeneetika keskuse teadur. "Igasugused muutused ajustruktuurides, mis tunnevad ära GABA-d, võivad avaldada mõju aju arengule ja toimimisele. See on tore lugu, kui GABA osutub autismiga seotud, kuid me ei saa veel kindlad olla."

Selleks teatasid Gilbert, Pericak-Vance, dr Jeffery Vance ja nende kolleegid ajakirja Genomics 15. detsembri 1999. aasta numbris, et nad on koostanud 15. kromosoomi piirkonna üksikasjaliku geneetilise kaardi. sisaldab arvatavaid autismigeene. Kaart on verstapost, mis aitab teadlastel märkida, millised geenid kindlasti ei ole seotud, ja kitsendada kandidaatgeenide loendit, kuni ilmneb mõjutatud geen või geenid.

Ajakirja Genomics novembrinumbris teatasid teadlased veel ühest võimalikust geneetilisest seosest autismiga. See link on 7. kromosoomil.

"Meie tulemused näitavad, et nii nagu 15. kromosoomi puhul, on ka 7. kromosoomi piirkond, mis arvatakse olevat seotud autismiga, erakordselt vastuvõtlik lagunemisele ja oma kromosoomipaariga rekombineerumisele. Ilmselt läheb mõnel juhul see rekombinatsioon viltu ja osa kromosoomi osi ei dubleerita tõetruult. Tulemuseks on see, et mõnel autismijuhtumil pööratakse 7. kromosoomi tükk tagurpidi või tagurpidi ülejäänud kromosoomi suhtes."

Teadlased leidsid ka tõendeid geneetilise mehhanismi kohta, mis varjab geenide mõju. Ühte sellist mehhanismi nimetatakse imprintinguks, mille käigus ühelt vanem alt päritud geenid "maskitakse" arengu käigus. Selline mehhanism võib siin toimida, ütles Pericak-Vance, kuna 7. kromosoomi piirkonnas on teadaolev alt trükitud geenid.Sama kehtib ka 15. kromosoomi autismiga seotud piirkonna kohta. Kuigi andmed on oletuslikud, pole teadlastel veel otseseid tõendeid selle kohta.

Praegu teeb Duke'i uurimisrühm edusamme kromosoomide 7 ja 15 potentsiaalsete kandidaatgeenide kitsendamisel, uurides täiendavaid perekondi ning kasutades nende olemasolevaid geneetilisi kaarte ja geneetilisi markereid iga potentsiaalse geenikandidaadi testimiseks.

"Ma arvan, et isegi kuni viimase ajani on alati olnud kahtlusi, et see on tõesti bioloogiline haigus," ütles Cuccaro. "Loodetavasti on see teadus, mis paneb mõttele, et vanemlik stiil aitab kaasa häire arengule. Nüüd võime öelda, et autism on kindl alt neurobioloogiline häire."

Populaarne teema