Selgroohaigust võivad takistada lisageenid, viitab uuring

Selgroohaigust võivad takistada lisageenid, viitab uuring
Selgroohaigust võivad takistada lisageenid, viitab uuring
Anonim

COLUMBUS, Ohio – teadlased on sammu võrra lähemal spinaalse lihasatroofia (SMA) ravile, mis on kõige levinum laste suremuse pärilik põhjus.

Uues hiirtega läbi viidud uuringus leidsid teadlased, et konkreetse geeni lisakoopiate sisestamine aitas hiirtel toota piisavas koguses valku nimega SMN. Selle valgu väikesed kogused põhjustavad SMA-d. Tulemused viitavad sellele, et selle geeni ekspressiooni aktiveerimine võib kunagi pakkuda strateegiat inimese SMA patsientide raviks, ütles Arthur Burghes, uuringu kaasautor ja meditsiinilise biokeemia ja neuroloogia dotsent Ohio osariigis.

Uuring ilmub ajakirja Human Molecular Genetics veebruarinumbris.

SMA on autosoomne retsessiivne haigus. See tähendab, et igal vanemal on üks kromosoom, millel puudub SMN1, ja üks kromosoom, millel on SMN1. Nende järglastel on üks neljast võimalus saada kromosoomid, millel puudub SMN1, ja haigestuda haigus.

SMA mõjutab 1 last 10 000-st, põhjustades seljaaju ja ajutüve närvirakkude halvenemist. Selle degeneratsiooni põhjustab motoorsete neuronite ebapiisav kogus motoorsete neuronite (SMN) valku. Kaks geeni - SMN1 ja SMN2 - toodavad SMN-i. Kuigi SMN1 toodab piisav alt valku, siis SMN2 mitte. Ilma piisava valguta ei saa motoorsed neuronid korralikult toimida. SMA-ga patsientidel puudub geen SMN1 või see on muteerunud.

Kuid suurendades SMN2 geeni koopiate arvu hiirtel, toodeti Burghesi sõnul piisavas koguses valku.SMN2 suurenemine kompenseeris puuduva SMN1 geeni. Toodeti piisav alt SMN-valku ja hiirte motoorsed neuronid arenesid korralikult.

"Rohkem SMN2 geene - vähem alt kaheksa koopiat - näis kompenseerivat SMN1 puudumist nendel hiirtel," ütles ta. "SMN2 geeni ekspressiooni suurendamine võib pakkuda strateegiat SMA-ga patsientide raviks."

Burghes ja tema kolleegid töötasid välja kaks hiiretüve, millel puudus geen SMN1. Hiirtel ei ole tavaliselt SMN2 geeni. Teadlased töötasid välja ühe hiiretüve, millel ei olnud rohkem kui kaks SMN2 geeni koopiat, ja ühe hiiretüve kaheksa kuni 16 koopiaga.

Hiired, kellel oli üks või kaks SMN2 koopiat, jäljendasid SMA kõige raskema vormiga inimestel leitud madalat SMN-valgu taset.

"Sündil näisid need hiired olevat geneetiliselt normaalsed," ütles Burghes. "Aga need hakkasid kahe-kolme päeva jooksul halvenema.Nad olid vähem aktiivsed ja neil oli hingamisraskusi. Lõpuks tekkisid neil jäsemete värinad ja nad surid nelja kuni kuue päeva jooksul pärast sündi. See on kontrastiks hiirtega, kellel oli 8 SMN2 geeni koopiat – need hiired olid normaalsed."

Et teha kindlaks motoorsete neuronite kadu igas hiiretüves, ohverdasid teadlased mõned loomad vanuses üks kuni viis päeva. Iga hiire koelõike säilitati parafiinis ja motoorseid neuroneid loendati mikroskoobi all.

"Leidsime kõigi ühepäevaste hiirte seljaajus suhteliselt normaalse arvu motoorseid neuroneid, olenemata nende vastavast SMN2 geeni kogusest," ütles Burghes. "Kuid viiendaks päevaks kadus hiirtel nende rakkude arv dramaatiliselt ainult ühe või kahe SMN2 koopiaga.

"See viitab sellele, et motoorsed neuronid arenevad normaalselt SMN-i puudulikkusega hiirtel, kuid surevad haiguse hilises staadiumis," ütles Burghes. Võrreldes tervete, SMN-i tootvate hiirtega, tootsid loomad, kellel oli vähe SMN2 geeni koopiaid, 10–20 korda vähem valku.Uuringu lõpus olid kaks hiirt, kellel oli kõrge SMN2 geeni tase, 10 kuu vanused ja neil ei olnud ikka veel SMA märke.

Hiired, kes kandsid suurel hulgal SMN2 geeni, tootsid valgutasemeid, mis olid samaväärsed tervetel Burghesi hiirtel, mida kasutati kontrollidena.

"Kui haiguse areng sõltub SMN-valgu tasemest, siis pole üllatav, et kõrge SMN2 tasemega hiired on normaalsed," ütles Burghes.

Teadlased pole kindlad, miks motoorsed neuronid tuginevad SMN-ile. SMA kõige raskema vormiga (I tüüpi SMA) sündinud imikutel tekivad sümptomid tavaliselt esimesel kuuel elukuul ja tavaliselt surevad nad hingamisteede tüsistustesse enne teise sünnipäeva saabumist. Imikutel, kes on sündinud haiguse vahepealse vormiga – II tüüpi SMA-ga – tekivad sümptomid 18. elukuuks ja nad ei saa kunagi kõndimisvõimet. Inimesed, kes on sündinud III tüüpi SMA-ga – kõige kergema vormiga – võivad elada hästi täiskasvanueas, kuid võivad kaotada kõndimisvõime ja sageli tekivad hingamisprobleemid.

Selle uuringu rahastamine tuli lülisamba lihaste atroofiate perekondadest (FSMA); Prestoni fond; Madisoni fond; Mathew fond; Ameerika lihasdüstroofia ühendus; riiklikud tervishoiuinstituudid; ja Saksamaa teadusuuringute ja rahastamise agentuurilt Deutsche Forschungsgemeinschaft.

Burghes on uuringu kaasautoriks koos Umrao Monani, Daniel Cooverti, Catia Andreassi ja Thanh Lega, kõik Ohio osariigi neuroloogiaosakonnaga; Michael Sendtner, Sibylle Jablonka, Berthold Schrank ja Wilfred Rossol, kõik Würzburgi ülikooli neuroloogiaosakonnaga Wuerzbergis, Saksamaal; D. William Parsons ja Thomas Prior, mõlemad Ohio osariigi patoloogiaosakonnaga; ja Glenn Morris koos MRIC Biochemistry Groupiga N.E. Walesi Instituut Wrexhamis Ühendkuningriigis.

Populaarne teema