"Lümfokiip" eristab geneetiliselt lümfoome

"Lümfokiip" eristab geneetiliselt lümfoome
"Lümfokiip" eristab geneetiliselt lümfoome
Anonim

3. veebruar 2000 – paigutades ligi 18 000 geeni klaaskilbile, mis on ligikaudu kaks korda suuremad kui postmargi ja registreerides nende geenide ekspressioonimustrid, on teadlased saanud üksikasjalikud molekulaarsed portreed lümfoomi vormist.

Geeniekspressiooni profileerimise katsed näitasid, et difuusne suurrakuline B-rakuline lümfoom (DLBCL) on tegelikult vähem alt kaks erinevat vähivormi.

Teadlased usuvad, et nende saavutus, mis hõlmas umbes 1,8 miljoni süstemaatilise geeniekspressiooni mõõtmist normaalsetes ja pahaloomulistes rakkudes, parandab nende konkreetsete lümfoomide diagnoosimist ja ravi.Ja nad ütlevad, et nende uurimistulemused annavad märku uue ajastu algusest, kus selline geeniekspressiooni profiilide koostamine muutub võimsaks kliiniliseks vahendiks vähktõve ja muude haiguste üksikasjaliku molekulaarse olemuse paljastamiseks.

"See töö näitab, et DNA mikrokiibi analüüsist saadud kasvaja molekulaarset portreed saab tegelikult tõlgendada kui palju selgemat ja üksikasjalikumat pilti kasvaja bioloogiast ja et sellel pildil näeme uusi asju. tõesti mõjutab patsienti," ütles Stanfordi ülikooli meditsiinikooli Howard Hughesi meditsiiniinstituudi (HHMI) uurija Patrick O. Brown.

"Näitasime, et vähkkasvajate geeniekspressiooniprofiilid võivad avastada uusi haigusi, millel on erinevad kliinilised tulemused," ütles riikliku vähiinstituudi vanemteadur Louis Staudt. "Eelkõige leidsime, et kõige levinum mitte-Hodgkini lümfoomi tüüp, difuusne suur B-rakuline lümfoom, on tegelikult kaks erinevat haigust, mis on tavapäraste diagnostikameetodite abil kokku pandud."

Vanemad autorid Brown ja Staudt ning 30 teadlasest koosnev meeskond avaldasid oma leiud 3. veebruari 2000. aasta ajakirjas Nature. Looduse artikli juhtivad kaasautorid on endine HHMI-NIH teadlane Ash Alizadeh Stanfordi ülikooli meditsiinikoolist ja Michael Eisen, kes töötab nüüd Lawrence Berkeley riiklikus laboris.

Oma katsetes püüdsid teadlased luua DLBCL-i geneetilise skripti süstemaatilist profiili. See on agressiivne vähk, mille puhul immuunsüsteemi B-lümfotsüüdid vohavad kontrollimatult. Kuigi DLBCL-i on traditsiooniliselt klassifitseeritud üheks vähiks, näitasid selle haiguse all kannatavad patsiendid keemiaravile erinevaid vastuseid, jättes küsimuse, kas haigus võib olla rohkem kui üks vähk. Kuigi 40 protsenti igal aastal esinevast 25 000 juhtumist allub ravile hästi, alistub enamik patsiente vähile kiiresti.

"See on haigus, mida on pikka aega tunnistatud tõeliseks kliiniliseks väljakutseks kasvajate kliinilise käitumise heterogeensuse tõttu," ütles Brown."Ja vaatamata suurele pingutusele ei ole patoloogid suutnud jõuda diagnostiliste kriteeriumide komplektini, mis võimaldaks neil jagada seda haigust erinevatesse rühmadesse, mis ennustavad usaldusväärselt kliinilisi tulemusi."

DLBCL-i geneetiliste alatüüpide eristamiseks lõid teadlased spetsiaalse "lümfokiibi", DNA mikrokiibi, mis koosneb eelistatult lümfoidrakkudes ekspresseeritud geenidest, samuti geenidest, mis teadaolev alt või arvatavasti mängivad rolli vähis või normaalsetes immuunsüsteemi funktsioonides.. Lymphochip sisaldas peaaegu 18 000 neist geenidest, mis olid paigutatud umbes kaks korda postmargi suurusele klaaskiibile.

Teadlased võisid näha geenide aktiivsust normaalsetes ja vähilistes B-rakkudes, kogudes ja märgistades geenide transkripte fluorestsentsvärviga ning vannitades Lymphochipi nende fluorestseeruv alt märgistatud transkriptidega. Uurides iga geeni värvi ja fluorestsentsi intensiivsust, määrasid teadlased mikrokiibi iga geeni aktiivsuse taseme.

Geeniaktiivsuse andmete tohutu hulga matemaatilised analüüsid näitasid, et DLBCL võib tegelikult olla rohkem kui üks vähk, kuna DLBCL-i proovid näitasid sadade geenide ekspressioonimustrites suuri erinevusi. Teadlased märkasid, et üks peamisi viise, kuidas kasvajate geeniekspressiooniprogrammid varieerusid, oli suure hulga geenide ekspressioon, mida tavaliselt seostatakse normaalsete B-rakkude teatud arenguetapiga.

"Kuid nende andmete statistiline analüüs näitas ka sarnaste geeniekspressioonimustritega kasvajarühmade olemasolu. Märkasime, et üks nendest kasvajarühmadest ekspresseeris suurt rühma geene, mida tavaliselt ekspresseeritakse B-s teatud staadiumis. rakkude arengut, samas kui ülejäänud kasvajad väljendasid geenide komplekti, mis on iseloomulikud hilisemale arengufaasile,“ütles Eisen.

See köitis teadlaste tähelepanu, sest nad teadsid, et kasvajarakkude bioloogia üks olulisemaid tegureid on normaalne rakutüüp, millest kasvaja tekkis, ütles Brown.Uurijad tegid kindlaks, et DLBCL-i saab liigitada kahte erinevasse klassi, lähtudes kasvaja üldisest sarnasusest B-rakkude arengus ja aktiveerimises osalevate geenide ekspressioonimustris.

Teadlased leidsid ka, et see analüütiline eristus kajastus DLBCL-ga patsientide kliinilistes tulemustes. Patsientidel, kellel oli teise geneetilise alatüübi vähk, oli kliiniline kulg palju halvem ja nende suremus oli palju suurem. "Nende kahe haigusega patsientide pikaajaline elulemus erines pärast standardset keemiaravi oluliselt, " ütles Staudt. "Neil tulemustel on vähipatsientide jaoks praktiline tähtsus, sest patsiendi vähirakkude molekulaarset profiili saab kasutada patsientide suunamiseks ravile, mis on nende jaoks kõige tõenäolisem."

Brown lisas, et sellised uued molekulaarsed eristused vähivormide vahel võimaldaksid tõenäoliselt sihipärasemat ravi ja paremat ülevaadet kasvaja põhibioloogiast.

"Erinevused, mida me näeme, on molekulide ja regulatsioonisüsteemide tasemel, mis on praeguste ja tulevaste vähivastaste ravimite sihtmärgiks," ütles ta. "Niisiis, need ei aita mitte ainult kasvajaid paremini klassifitseerida, vaid pakuvad ka viise, kuidas saaksime kohandada spetsiifilisi ravimeetodeid iga konkreetse molekulaarse vähitüübi jaoks, mida suudame tuvastada."

Brown rõhutas, et DLBCL-i puhul võib suurema patsientide rühma geeniekspressiooniprofiil paljastada täiendavaid eristatavaid alatüüpe. Tõendina tõi ta välja teadlaste järeldused, mille kohaselt läks mõnel patsiendil igas rühmas kliiniliselt kas paremini või halvemini kui teistel, vihjates haiguse veel avastamata alatüüpide olemasolule.

Populaarne teema