Teadlased seovad geneetilise defekti "pea kiirustamise" häirega

Teadlased seovad geneetilise defekti "pea kiirustamise" häirega
Teadlased seovad geneetilise defekti "pea kiirustamise" häirega
Anonim

Teeme seda lugematuid kordi iga päev – pärast istumist või lamamist tõuseme püsti. Patsientidel, kellel on ortostaatiline talumatus, põhjustab see lihtne toiming aga südamepekslemist, iiveldust, peavalu, peapööritust ja isegi minestamist. Lühid alt, "peatus", mis lihts alt ei lõpe.

Nüüd on Vanderbilti ülikooli meditsiinikeskuse teadlased tuvastanud selle sündroomi esimese geneetilise defekti – mutatsiooni, mis kahjustab norepinefriini transporterit. See avastus on kahekordselt põnev, kuna see kujutab endast esimest mutatsiooni selles transportervalkude perekonnas, mis on seotud inimese haigusega.

Leiud, millest teatati 24. veebruaril ajakirjas New England Journal of Medicine, pakuvad uudse seletuse ortostaatilise talumatuse teatud vormidele ja pakuvad selle levinud kliinilise probleemi jaoks erinevaid ravistrateegiaid. "Selle geenidefekti avastamine võib viia uue arusaamani vererõhu kontrollist ja sellest, kuidas vererõhu äärmuslikud kõikumised võivad põhjustada ebaregulaarseid südamerütme. Kuna norepinefriini transporterisüsteem on paljude ravimite, sealhulgas tritsükliliste antidepressantide ja amfetamiinide sihtkoht, see leid võib anda ka uusi teadmisi nende ravimite toimemehhanismidest,“ütles riikliku südame-, kopsu- ja vereinstituudi direktor dr Claude Lenfant.

Ortostaatiline talumatus, mida iseloomustab südame löögisageduse tõus (vähem alt 30 lööki minutis) seismisel, mõjutab Ameerika Ühendriikides enam kui 500 000 inimest – naisi rohkem kui mehi. See on autonoomse närvisüsteemi kõige levinum häire – süsteem, mis muudab koheselt vererõhku ja südame löögisagedust, et astuda püstitõusmisel vastu gravitatsioonile.Ortostaatiline talumatus kannab teisi nimetusi, sealhulgas sõduri süda, neurotsirkulatsiooni asteenia ja mitraalklapi prolaps ning sellel on palju sarnasusi kroonilise väsimussündroomiga.

Üks ortostaatilise talumatuse biokeemilisi kõrvalekaldeid on neurotransmitteri norepinefriini kõrge sisaldus veres.

"Kui norepinefriini tase on kõrge, siis on tegelikult ainult kaks seletust – kas neuronitest vabaneb palju rohkem või palju vähem eemaldub," ütles dr David Robertson, meditsiini ja farmakoloogia professor. ja neuroloogia ning kliiniliste uuringute keskuse direktor.

Enamik katseid selgitada ortostaatilise talumatuse korral täheldatud norepinefriini ebanormaalset taset on keskendunud selle neuronitest vabanemise muutustele. Robertson ja tema kolleegid autonoomse düsfunktsiooni keskusest otsustasid vaadata võrrandi teist poolt ja küsida, kas norepinefriini eemaldamises on toimunud muutusi.

"Seda tegelikult ei tehtud," ütles Robertson. "Kui me vaatasime, avastasime, et norepinefriini kliirens vähenes märkimisväärsel protsendil patsientidest, kellel oli ortostaatiline talumatus."

Norepinefriini transporter, omamoodi molekulaarne tolmuimeja, on molekul, mis eemaldab suurema osa vabanenud norepinefriinist sünapsist, mistõttu Robertson kahtlustab, et see võib mõnel ortostaatilise talumatusega patsiendil olla vigane. Kui ta kohtas patsienti, kelle identsel kaksikõel oli samuti ortostaatilise talumatuse sümptomeid, tundis ta ära võimaluse otsida geneetilist defekti.

Robertson tegi koostööd Randy D. Blakely, Ph.D., Allan D. Bassi farmakoloogiaprofessori ja Molekulaarse Neuroloogia Keskuse direktoriga, et otsida mutatsioone norepinefriini transportergeenis. Blakely osales norepinefriini transporteri kloonimises 1991. aastal ning on sellest ajast alates seda ja sellega seotud neurotransmitterite transportereid uurinud.

Nancy L. Flattem, Blakely rühma meditsiinitudeng, jahtis mutatsiooni, eraldades DNA algse patsiendi verest, sekveneerides norepinefriini transporteri geeni ja võrdledes seda tavalise järjestusega.Ta leidis mutatsiooni, mis muutis DNA koodi ühte "tähte" ja mille tulemuseks oli transportvalk, mis enam ei töötanud.

Patsient on mutatsiooni suhtes "heterosügootne", mis tähendab, et tal on üks normaalne norepinefriini transporteri geeni koopia ja üks mutatsiooniga koopia. Flattem uuris ka patsiendi ema ja üheksa õe-venna DNA proove ning leidis, et ema ja neli õde-venda (sealhulgas kaksikõde) olid samuti mutatsiooni suhtes heterosügootsed.

Kui Flattem uuris DNA järjestust, uuris meditsiiniõpetaja dr John R. Shannon pereliikmete kardiovaskulaarseid reaktsioone. Neil, kes jagavad transportermutatsiooni, jagavad ka ortostaatilise talumatuse, kõrgenenud südame löögisageduse ja norepinefriini taseme tunnused seistes.

Norepinefriini transporteri geneetilise defekti seostamine ortostaatilise talumatusega on oluline, ütles Robertson. "See koondab meie arusaama sellest häirest uues suunas ja suunab meie tähelepanu ravivõimalustele täiesti erinevat tüüpi ravimitele."

Konkreetset transporteri mutatsiooni, mille teadlased leidsid, ei esinenud ühelgi 254-st sõltumatust isikust, sealhulgas normaalsetest kontrollidest ja ortostaatilise talumatusega patsientidel, mis näitab, et see ei selgita kõiki ortostaatilise talumatuse juhtumeid. Robertson ja Blakely usuvad, et mutatsioonid transporteri teistes piirkondades ja teistes geenides on seotud ortostaatilise talumatusega.

"Sellel, mida seni spekuleeriti, on nüüd selgelt olemas raamistik, mille abil vaadata hoolik alt teisi adrenergiliste (norepinefriiniga seotud) geene ortostaatilise talumatuse korral," ütles Blakely.

Leidud on olulised ka esimesena, mis ühendab neurotransmitteri transporteri geneetilise defekti kliinilise haigusega.

"Me arvame, et see on transporteri defektide osas jäämäe tipp," ütles Blakely. "Norepinefriini transportergeenis on suur hulk kandidaatmutatsioone (mida on katalooginud geneetikud), mis võivad olla kliiniliselt olulised.Ja loomulikult on norepinefriini transportijal geeniperekonnas oma vennad ja õed, nagu serotoniini ja dopamiini transporterid, mida ei ole veel kliiniliste häiretega geneetiliselt seostatud, kuid mis on antidepressantide ja kokaiini peamised sihtmärgid."

Uuringuid toetasid Riiklik Südame-, Kopsu- ja Vereinstituut, Riiklik Vaimse Tervise Instituut, NASA (astronaudid kogevad Maale naasmisel ortostaatilise talumatuse häireid) ja Vanderbilti Nathan Blaseri Shy-Drageri uurimisprogrammi.

Populaarne teema