Cancer "Brake" hoiab kasvu kontrolli all

Cancer "Brake" hoiab kasvu kontrolli all
Cancer "Brake" hoiab kasvu kontrolli all
Anonim

10. märts 2000 – Teadlased on tuvastanud valgu, mis aktiveerib tuntud kasvaja supressorgeeni p53, et takistada DNA kahjustatud rakkude jagunemist. Kui ensüüm Chk2 puudub või on defektne, vabastatakse DNA-defektsete vähirakkude proliferatsiooni "pidurid" ja rakud võivad vab alt paljuneda ja moodustada kasvajaid.

Kuna Chk2 aktiveerib tavaliselt p53, geeni, mis on muteerunud enam kui poolte inimvähkide puhul, oletavad teadlased, et Chk2 mutatsioonid võivad samuti põhjustada vähki. "Need leiud, et Chk2 mutatsioonid käituvad vähktõve tekitamisel nagu p53 mutatsioonid, on väga olulised," ütles Baylor College of Medicine'i HHMI uurija Stephen Elledge."Chk2 on nüüd tugev kandidaat geenimutatsiooniks pooltel vähivormidel, millel p53 mutatsioone pole."

Uurimisrühm, kuhu kuulusid Ataushi Hirao ja Tak Mak Toronto ja Elledge'i ülikoolist, teatas avastusest ajakirja Science 10. märtsi 2000. aasta numbris.

Avastus, et Chk2 on kasvaja supressor, sai alguse Elledge'i laboris tehtud uuringutest, kus teadlased uurisid pärmi "kontrollpunkti" rada. Kontrollpunkti rada on ülioluline seiresüsteem, mis võimaldab jagunevatel rakkudel peatada rakkude jagunemise, et parandada kahjustatud DNA. Rakud, mis jagunevad enne DNA kahjustuse parandamist, võivad moodustada kasvajaid. "Olime avastanud pärmi kontrollpunkti ensüümi Rad53 ja seejärel klooninud inimese homoloogi, millele panime nimeks Chk2," ütles Elledge. "Arutlesime, et Chk2 võib mängida inimestel sama rolli."

Elledge võttis Makiga ühendust, et alustada koostööd Chk2 rolli edasiseks uurimiseks DNA kahjustuste parandamisel.Maki labori teadlased genereerisid Chk2 puudulikkusega embrüonaalsed hiirerakud ja puutusid nende DNA kahjustamiseks kokku gammakiirgusega. Kiiritatud rakke uurides avastasid teadlased, et need rakud ei suuda säilitada normaalset vahistatud olekut, mis on vajalik kahjustatud DNA parandamiseks.

Teadlased soovisid ka teada, kas Chk2 mõjutas otseselt p53. Selle hüpoteesi testimiseks kasutasid nad teist tüüpi hiire immuunraku Chk2-puudulikku versiooni, mida nimetatakse tümotsüütideks. Normaalsetes tümotsüütides kutsub p53 esile enesetapuvastuse, mida nimetatakse apoptoosiks, kui rakud puutuvad kokku kiirguse või DNA-d kahjustavate ravimitega. Hiire tümotsüütides, millel puudus Chk2, elasid rakud üle gammakiirguse doosid, millest tavaliselt piisaks p53-indutseeritud apoptoosi vallandamiseks.

Teadlased leidsid, et ravimid või kiirgus suurendasid p53 kogust normaalsetes rakkudes, kuid mitte Chk2-puudulikes rakkudes. Chk2 geeni taastoomine suurendas aga nendes rakkudes p53 taset.

Katseklaasiuuringutes näitasid teadlased ka seda, kuidas ensüüm Chk2 suudab säilitada p53 aktivatsiooni, kinnitades fosfaadi p53 valgu kindlale alale. Selle fosfaadi lisamine kaitseb p53 teise regulatoorse ensüümi poolt hävitamise eest, hoides seeläbi rakutsükli suletuna, ütles Elledge. Chk2 on teatud tüüpi ensüüm, mida tuntakse kinaasina ja mis käivitab teiste valkude toime, lisades neile fosfaate.

"Need uuringud näitasid, et Chk2 on p53 tugev regulaator ja üks selle tähtsamaid regulaatoreid," ütles Elledge. "Samuti on kliinilisi tõendeid selle kohta, et sellel on vähi puhul oma roll, sest hiljuti leiti kaks vähile kalduvat perekonda, millel on Chk2 geenis perekondlik mutatsioon. Nendes peredes esinev vähk sarnaneb tugev alt p53 mutatsioonidest põhjustatud vähiga."

Elledge ütles, et kuigi Chk2 funktsiooni kadumine aitab tõenäoliselt kaasa paljudele vähivormidele, ei ole see tõenäoliselt nii võimas vähi soodustaja kui p53 kadumine.

"Kuigi need on kasvaja supressoridena võrdselt tõhusad, muudavad p53 geneetilised omadused selle kadumise tõenäolisemaks kasvajate tekkeks," ütles Elledge. "Ühes kahest geenikoopiast esineb teatud tüüpi p53 mutatsioone, mis põhjustavad mutantse geeni häirimist normaalses geenis ja soodustavad kasvaja teket. Chk2 käitub rohkem nagu klassikaline kasvaja supressor.

"Seega võib Chk2 mängida olulist rolli pärilike vähkkasvajate puhul, mille puhul mõlemad geenid on muteerunud, samas kui p53 on eriti oluline ka spontaansete kasvajate puhul, mille puhul ühe geeni kadumine häirib head geeni ja põhjustab agressiivse kasvaja kasvu," ütles Elledge.

Kuid lisas Elledge, et Chk2 roll DNA kahjustustele reageerimisel ei piirdu ainult p53 kontrollimisega. "Kasvajarakkudel, mis näitavad Chk2 kadumist, võib olla uusi haavatavust, mida p53 mutatsioonidega kasvajates ei esine," ütles ta. "Võib-olla saame seda haavatavust ära kasutada nende vähivormide valikuliseks tapmiseks."

Populaarne teema