Inimese geeniga kärbsed näivad arendavat Parkinsoni tõbe

Inimese geeniga kärbsed näivad arendavat Parkinsoni tõbe
Inimese geeniga kärbsed näivad arendavat Parkinsoni tõbe
Anonim

Mudel võib kiirendada uute ravimeetodite otsimist

BOSTON (23. märts 2000) – Inimese geeni versioone sisaldavad kärbsed võivad aidata lahendada keskse mõistatuse, mis puudutab Parkinsoni tõbe, neurodegeneratiivset häiret, mis praegu mõjutab enam kui pool miljonit ameeriklast.

Teadlased on mitu aastat täheldanud Parkinsoni tõvega inimeste ajus sügaval neuronites tihedaid valgutäppe, millest igaüks on ümbritsetud halolaadse rõngaga. Kuid nende tegelik olemus on olnud segane.Kas nad tapavad neuroneid, põhjustades sellega Parkinsoni tõbe iseloomustavaid motoorseid häireid – värinad, värinad ja jäikus? Või on need halostunud sissetungijad tegelikult head tegijad, kaitstes rakku teiste mürgiste valkude eest?

Kuni viimase ajani on teadlasi nende püüdlustes vastata neile ja teistele Parkinsoni tõbe puudutavatele küsimustele takistanud hea loommudeli puudumine. 23. märtsil ajakirjas Nature teatasid Mel Feany, MD, PhD, Brighami ja naistehaigla ja Harvardi meditsiinikooli patoloogiaõpetaja ning Welcome Bender, PhD, Harvardi meditsiinikooli bioloogilise keemia ja molekulaarfarmakoloogia osakonna professor, et neil on lõi Parkinsoni tõve esimese kärbsemudeli – mudeli, mis kordab mitte ainult tihedaid Parkinsoni inklusioone, mida nimetatakse Lewy kehadeks, vaid ka haiguse sümptomeid, sealhulgas motoorseid puudujääke, nagu võimetus ronida. Nad tegid seda, ekspresseerides kärbeste ajus valku, alfa-sünukleiini.

Mis teeb mutantkärbsed mudelina eriti võimsaks, lisaks Parkinsoni tõve patoloogia ja sümptomite replikatsioonile on nende lühike eluiga.Ideid Lewy kehade rolli kohta Parkinsoni tõve puhul saab testida – ja testida kiiresti. Kärbeste lühike eluiga muudab need ideaalseks ka uute ravimite ja muude ravimeetodite testimiseks.

Alfa sünukleiin avastati esmakordselt inimese Lewy kehadest kolm aastat tagasi. Sellest ajast peale on teadlased võistelnud selle nimel, et ekspresseerida valku mitte-inimestel, lootes luua Parkinsoni tõve loomade koopiaid. Eelmisel kuul teatas teadlaste meeskond, et nad olid hiirtel ekspresseerinud normaalset alfa-sünukleiini geeni. Loomadel esinesid mustas aines Lewy kehasid meenutavad tihedad neuronaalsed inklusioonid, samuti lokomotoorsed häired.

Tundub, et kärbsed kordavad haiguse patoloogiat veelgi tõetruum alt. Näiteks inimese Lewy kehad on täis valgujääke või fibrillid – seda omadust leidub kärbestel, kuid mitte hiirtel. Samuti kogevad Parkinsoni tõbe põdevad inimesed dopamiini tootvate neuronite kadu konkreetses ajupiirkonnas, mustasaines.Kärbestel esines dopamiinergiliste neuronite kadu, samas kui hiirtel ilmnes ainult neuronite terminalide või otste vähenemine. Dopamiinergiliste neuronite tegelikku surma hiirtel ei dokumenteeritud.

Muidugi on hiired inimestele evolutsioonilisest ja geneetilisest vaatepunktist lähemal ning võivad selles mõttes olla paremad koopiad. Kuid kärbsemudeli suhteline geneetiline lihtsus võib olla selle suurim eelis, ütleb Feany. Nüüd, kui kogu kärbse genoom on järjestatud, on alfa-sünukleiini geneetiliste partnerite otsimine märgatav alt lihtsam.

Feany kavatseb kasutada kärbseid, et näha, millised muud geenid on Parkinsoni tõvega seotud. Neid geene koos alfa-sünukleiiniga alla surudes või võimendades loodab ta näha, kuidas täpselt Lewy kehad moodustuvad. Selliste teadmistega võib ta olla võimeline välja selgitama Lewy kehade tõelise olemuse – sõbra või vaenlase. "Me võime vaadata Lewy keha moodustumise pärssimise mõju dopamiinergiliste neuronite kadumisele, mis on Parkinsoni tõve tunnus," ütleb ta.Kui neuroneid elab rohkem, on Lewy kehad halvad. Kui rohkem sureb, võivad nad täita kaitsefunktsiooni.

Aga süžee võiks paksemaks minna. Näiteks on tõendeid selle kohta, et Lewy kehad võivad eemaldada mürgist valku ja see valk võib olla alfa-sünukleiin. "Lewy kehad võivad olla parim asi, mis Parkinsoni ajuga eales juhtunud, sest tegelikult neelavad nad endasse palju kurja sünukleiini," ütleb Feany.

Feany ja Bender tutvustasid kärbestesse inimese alfa-sünukleiini geeni normaalseid ja mutantseid versioone ning otsisid seejärel Parkinsoni tõve tunnuseid. Üks esimesi asju, mida nad täheldasid, oli dopamiinergiliste neuronite kadumine mutantse geeniga kärbeste ajus, kuid ainult täiskasvanutel, mitte noortel. "Võti oli näidata, et need muutused olid pigem degeneratiivsed kui arengulised," ütleb Feany.

Samamoodi ilmnesid mootorivead ainult täiskasvanutel. Tavaliselt ronivad kärbsed viaali põhja koputades üles, kuhu nad jäävad. Kuigi tavalised kärbsed kaotavad selle võime vananedes, kaotasid mutandid selle võime palju varasemas eas.

Võib-olla kõige mõjuvamad olid mutantide eksponeeritud Lewy kehad. Mitte ainult valgusmikroskoopia abil ei olnud neid näha, vaid alfa-sünukleiini geeni mutantse versiooniga kärbeste Lewy kehad paistsid elektronmikroskoopia all olevat fibrillaarsed – nagu ka inimestel.

Kärbsed võivad ravimisõelana lähiajal tasuda. Kuna kärbsed paljunevad väga kiiresti, on võimalik nende pihta visata kõikvõimalikke potentsiaalselt terapeutilisi molekule ja vaadata, millised need muudavad. Feany teeb praegu koostööd neuroloogia dotsendi Peter Lansburyga, et leida väikseid molekule, mis kas võimendavad või pärsivad Lewy keha moodustumist in vitro, ja ta kavatseb neid molekule oma kärbsemudelis testida.

Populaarne teema