Duke'i teadlased avastavad spetsiifiliste immuunsüsteemi rakkude tugeva HIV-vastase võime

Duke'i teadlased avastavad spetsiifiliste immuunsüsteemi rakkude tugeva HIV-vastase võime
Duke'i teadlased avastavad spetsiifiliste immuunsüsteemi rakkude tugeva HIV-vastase võime
Anonim

DURHAM, N.C. – Teadlased on juba ammu teadnud, et immuunsüsteemi rakud, mida nimetatakse "tapja-CD8" rakkudeks, ründavad AIDS-i viirust pärast selle sisenemist organismi, tappes viirusega nakatunud rakud. Samuti on nad teadnud, et CD8 rakud võivad peatada viiruse uute rakkude nakatamise. Teadlased on nüüd avastanud, et CD8 rakud jätkavad võitlust viirusega pärast seda, kui see siseneb teist tüüpi immuunsüsteemi rakkudesse ja hakkab paljunema.

Tegelikult on Duke'i ülikooli meditsiinikeskuse teadlased avastanud, et CD8 rakud võivad peatada inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) jälgede isegi siis, kui need lisatakse immuunrakkudele, mida nimetatakse CD4 rakkudeks, mis on CD8 rakkude nõod. T-rakkude perekonda, kui HIV on juba rakkudesse sisenenud.

Varasemad tööd on näidanud, et viiruse supressiooni tugevus või supresseerivate CD8 rakkude arv võib määrata, kui kiiresti AIDS-i sümptomid arenevad. Uued leiud, millest teatati ajakirja Proceedings of the National Academy of Sciences 28. märtsi numbris, võivad viidata uudsetele kaitsestrateegiatele, väidavad teadlased.

"Oleme teadnud, et CD8 rakud on olulised viiruse taseme kontrolli all hoidmisel vereringes ja mõnede patsientide asümptomaatilises seisundis hoidmisel," ütles dr Michael Greenberg Duke'i ülikooli AIDSi-uuringute keskusest.

"Nüüd oleme esimest korda näidanud, et CD8 supressiivne aktiivsus toimib ka hiljem nakatumisprotsessis, geeniekspressiooni staadiumis viiruse replikatsiooni ajal. Lisaks on see võime sõltumatu HIV-i kaitsvast ümbrise valgust.

"Nende viirust supresseerivate CD8 rakkude tootmise stimuleerimine vaktsiini või muul viisil võib olla uudne viis viiruse leviku kontrolli all hoidmiseks," ütles ta.

Duke'i meeskonna uurimistööd toetasid arvukad riikliku allergia- ja nakkushaiguste instituudi stipendiumid, mis on osa riiklikest tervishoiuinstituutidest (NIH).

Greenbergi meeskonna noore uurija dr Georgia Tomarase välja töötatud eksperimentaalsüsteemi kasutati, et anda selgem ajakava selle kohta, mis HIV-nakkuse ajal tegelikult toimub.

Pärast HIV sisenemist inimkehasse nakatab see abistaja-CD4 immuunsüsteemi rakke, kuna viiruse ümbrisevalgul, mida nimetatakse gp120 glükoproteiiniks, on eriline afiinsus nendes rakkudes leiduva CD4 retseptori suhtes.

Kord CD4 rakus kopeeritakse viiruse geneetiline materjal DNA-sse ja siseneb tuuma, kus see integreerub peremeesraku DNA-sse. Siit võtab viirus üle raku geneetilise masinavärgi, suunates selle tootma palju HIV-i koopiaid, mis lõpuks tungivad vereringesse, et nakatada teisi CD4 rakke. HIV-i destruktiivse iseloomu tõttu langeb CD4 rakkude arv veres.

Kuid mitte kõik HIV-iga nakatunud inimesed ei reageeri viirusele ühtemoodi ja suur osa varieeruvusest võib sõltuda nende CD8-rakkude aktiivsusest.

"HIV võib inimestel toimida väga erinev alt – mõned inimesed arenevad suhteliselt lühikese aja jooksul täiemahuliseks haiguseks, samas kui teised jäävad pärast nakatumist paljudeks aastateks sümptomiteta," ütles Greenberg. "Paljudel nendel asümptomaatilistel patsientidel näib olevat tugev CD8 aktiivsus. Samamoodi on kiiresti AIDS-i progresseeruvatel patsientidel CD8 aktiivsus väga väike."

Duke'i teadlased kasutasid oma katsetes vereproove, mis võeti Duke'i nakkushaiguste kliiniku asümptomaatiliselt patsientidelt. Teadlased töötasid välja ainulaadse laborianalüüsi, mis võimaldas neil üksikasjalikult jälgida üksikute CD4 rakkude nakatumise tsüklit.

Asümptomaatilistel patsientidel suudavad CD8-rakud tuvastada nakatunud CD4-rakud, kinnituda nende külge ja vabastada ühendeid, mis põhjustavad nakatunud raku lõhkemist ja selle surma. See tsütolüütiline ehk raku tapmise võime on hästi dokumenteeritud.

Teadlased on samuti teadnud, kuna Drs. Christopher Walker, Jay Levy ja kolleegid California-San Francisco ülikoolist 1980. aastate keskel väitsid, et CD8 rakkudel on ka mittetsütolüütiline relv. Teadlased aga ei teadnud, kuidas see mittetsütolüütiline relv HIV replikatsiooni peatas.

"Katsed on näidanud, et kui CD8 rakkude tsütolüütiline toime on eksperimentaalselt blokeeritud, on viiruse replikatsioon endiselt alla surutud, nii et CD8 rakud teevad ikka midagi," ütles Greenberg.

Dr Robert Gallo Marylandi-B altimore'i ülikooli töörühma oluline töö näitas, et CD8 rakud vabastavad beeta-kemokiine, mis võivad blokeerida HIV-i sisenemise rakkudesse. Kuid dr Anthony Fauci töö NIH-s, samuti Levy ja Greenbergi töö on näidanud, et CD8 rakud võivad HIV replikatsiooni pärssida ka muude vahenditega. Siiani polnud teada, kuidas CD8 rakud seda saavutasid.

Greenbergi uued katsed näitavad, et CD8 rakud mõjutavad viirust pärast seda, kui see on juba CD4 rakku sisenenud, mis erineb oluliselt beeta-kemokiinide toimimisest. CD8 rakud takistasid kuidagi HIV-l CD4 raku geneetilise masina kaaperdamist, et end paljundada.

Selle juhtumi täiendavaks tõestamiseks kasutasid Duke'i teadlased süsteemi, kus HIV-i geneetiline materjal oli ümbritsetud väga erinev alt viiruselt võetud ümbrisvalguga. CD8 aktiivsus oli sama tugev ka selle "pseudotüüpse viiruse" vastu, ütles Greenberg, viidates sellele, et CD8 toime oli HIV-i ümbrikust sõltumatu ja spetsiifiline HIV-i geneetilisele materjalile.

"Need katsed on esimesed, mis näitavad, et viiruse mahasurumine toimub kaua pärast viiruse sisenemist rakku ja see ei sõltu sisenemisprotsessist," selgitas Greenberg.

Täpne mehhanism, mille abil CD8 rakud suudavad viiruse replikatsiooni mittetsütolüütiliselt maha suruda, pole teada. Greenbergi sõnul võib aineks olla CD8 rakkude pinnal olev lahustuv faktor või molekul, mis edastab CD4 rakkudele biokeemilise signaali, või mõlema kombinatsioon. Teadlased teavad nüüd esimest korda, kust viiruse elutsüklis seda otsida, ütles Greenberg.

See ühetsükliline katsesüsteem andis ka ligikaudse ajakava selle kohta, mis juhtub HIV-ga nakatunud rakuga ja millal ilmneb CD8 mittetsütolüütiline aktiivsus. Varasemates katsetes kasutati mitme replikatsioonitsükliga süsteeme, mistõttu oli tegevuste jälgimine ühe nakatumisringi jooksul keeruline. Duke'i uurijad olid huvitatud ühe elutsükli järgimisest.

Nad leidsid, et esimese kahe kuni kuue tunni jooksul on HIV sisenemine CD4 rakkudesse juba lõppenud. Teiseks lõppes viiruse geneetilise materjali pöördtranskriptsioon 10–14 tunniga. Lõpuks ilmneb varase HIV geenide ekspressioon enamasti 14–48 tunni jooksul.

Selle elutsükli kronoloogia arusaadav alt said teadlased kindlaks teha, millal nakatumisprotsessi ajal toimus CD8 rakkude mittetsütolüütiline aktiivsus. Nad leidsid, et kui CD8 rakke lisati nakatumise hetkest kuni kuus tundi pärast nakatumist, peatati viiruse replikatsioon täielikult ja isegi 24 tunni pärast võib replikatsioon oluliselt väheneda.

"Need katsed näitavad, et CD8 supresseeriv aktiivsus ilmneb hiljem viiruse elutsüklis – pärast seda, kui viirus sisestab oma geneetilise materjali sihtraku genoomi, kuid enne selle täielikku ekspressiooni," ütles Greenberg. "Need leiud on selgitanud CD8 rakkude kaitsvat rolli."

Duke'i meeskond loodab, et need leiud avavad uusi uksi teadlastele, kes töötavad HIV-i uudsete ravimite ja vaktsiinide väljatöötamisega.

Greenbergi kolleegid uuringus on näiteks Duke, Charlene McDanal, Guido Ferrari ja Kent Weinhold. Meeskonda kuulub ka Simon Lacey Californiast Duarte'i osariigist Lootuse linnast.

Populaarne teema