Rockefelleri ülikooli teadlased avastavad immuunrakkude mehhanismi, mis suurendab terapeutilist antikehade potentsiaali

Rockefelleri ülikooli teadlased avastavad immuunrakkude mehhanismi, mis suurendab terapeutilist antikehade potentsiaali
Rockefelleri ülikooli teadlased avastavad immuunrakkude mehhanismi, mis suurendab terapeutilist antikehade potentsiaali
Anonim

The Rockefelleri ülikooli teadlased on koostöös ettevõttega Genentech, Inc. teinud üllatava avastuse mehhanismi kohta, mille abil kaks praegu kasutatavat kliinilist antikeha võitlevad kasvajatega. Ajakirja Nature Medicine aprillinumbris avaldatud leiul on otsene mõju terve hulga praegu turul olevate vähiravimite tõhususe suurendamisele ja tõhusamate ravimite väljatöötamisele tulevikus.

"Sellel peaks olema märkimisväärne mõju vähi immunoteraapiale, " ütleb vanemautor Jeffrey V.Ravetch, M.D., Ph.D., Theresa ja Eugene M. Lang Professor ja Rockefelleri molekulaargeneetika ja immunoloogia Leonard Wagneri labori juhataja. "Praegu töötatakse välja rohkem kui 20 teist antikeha, mis on kliiniliste uuringute erinevates etappides, ja see leid näitab, kuidas neid palju tõhusamaks muuta."

Teadlased avastasid, et kaks kasvajavastast antikeha, Herceptin ja Rituxan, toimivad immuunsüsteemi ära kasutades ja suunavad selle kasvajarakke tapma. Antikehad ühenduvad immuunsüsteemiga, kaasates teatud immuunrakkude pinnal retseptoripaare. Üks neist retseptoritest toimib immuunvastuse käivitamiseks "sisse" lülitina, teine ​​aga "väljas" lülitina, mis hoiab immuunsüsteemi kontrolli all ja hoiab ära selle keha ründamise.

Nii tõhusad kui Herceptin ja Rituxan on, leidsid teadlased, et "väljas" lüliti eemaldamine või keelamine võib muuta antikeha palju kordi tugevamaks kui varem. Ravetch ütleb, et tehnoloogia on käeulatuses.

"On jahmatav teada saada, et need antikehad ei tööta nii, nagu kõik on arvanud, " ütleb Ravetch. "Nüüd, kui me tunneme selle in vivo mehhanismi ära, peaksime suutma seda tõhus alt manipuleerida."

Antikehad on looduse enda kaitsevahend võõraste sissetungijate vastu. Antikehamolekulid koosnevad kahest peamisest segmendist: varieeruv piirkond, mis on väga spetsiifiline, et tuvastada mis tahes võõra kuju või patogeeni, millega see kokku puutuda võib; ja Fc domeen, mis seob antikeha teatud valgete verelibledega, mida nimetatakse efektorrakkudeks, ja käivitab immuunvastuse.

Kasvajate vastu võitlemise antikehade väljatöötamise tavapärane meetod hõlmab keskendumist muutuva piirkonna ja kasvajaraku vahelisele kontaktile. Aastaid lootsid teadlased, et biokonstrueeritud molekule, mida nimetatakse monoklonaalseteks antikehadeks, saab kasutada terapeutiliste ravimitena, et tagada spetsiifiline kasvajavastane toime inimkehas. 1997. aastal sai Genentechi lümfoomivastane ravim Rituxan esimeseks monoklonaalseks antikehaks, mille USA on heaks kiitnud.S. Toidu- ja Ravimiamet vähi raviks. 1998. aastal kiitis FDA heaks Genentechi Herceptini esimese monoklonaalse antikehana rinnavähi raviks.

Teadlased arvasid, et monoklonaalsete antikehade edu võti on kinnitumine kasvajaraku külge ja häirida olulisi funktsioone, mis võimaldavad kasvajal kasvada ja jaguneda. Teadlased põhinesid sellel teoorial rakukultuuri uuringutel ja see on suunanud nende lähenemisviisi uute ravimeetodite väljatöötamisele. Näiteks Herceptini antikehad olid loodud rinnavähi kasvu pärssimiseks, blokeerides molekule, mida nimetatakse HER2 retseptoriteks ja mis mõjutavad vähirakkude pinda. Umbes 20–30 protsenti rinnavähi juhtudest on seotud HER2 geeni mutatsiooniga, mis arvatakse stimuleerivat vähirakkude kasvu.

Samas leidsid Rockefelleri teadlased, et Herceptinis ja Rituxanis kasutatud antikehad toimivad hiirtel ja suure tõenäosusega ka inimestel erinev alt. Antikehade efektiivsust ei määra mitte niivõrd nende interaktsioon kasvajarakkudega, vaid nende seotus Fc-retseptoritega immuunrakkude pinnal, mis provotseeritakse toime.Kui antikehad ei haaku nende Fc retseptoritega, siis immuunvastust ei vallandu.

"See leid muudab seda, kuidas me läheneme antikehade arendamisele, " ütleb Ravetch. "Kasvajavastast ravi on juhtinud eeldus, et kasvajarakkude kasvuks on vaja spetsiifilisi molekule ja kui soovite kasvaja peatada, peate kindlasti need molekulid sihtima. Nüüd õpime, kuidas antikeha seostub kasvajarakuga. võib olla palju vähem oluline kui selle interaktsioon Fc retseptoritega. See nihutab meie fookuse antikeha teisele otsale."

Need retseptorid reageerivad antikehale paarikaupa, sarnaselt lülitiga, mis lülitab immuunvastuse sisse või välja: üks retseptor aktiveerib immuunvastuse ja teine ​​pärsib seda. Kui antikeha puutub kokku kasvajarakuga ja seob oma Fc-osa kaudu efektorraku, suhtleb see nende retseptoripaaridega tõesti. Ravetch ja tema kolleegid leidsid, et Fc-retseptorite süsteem toimib, säilitades õrna tasakaalu nende immuunvastuse "sisse" ja "välja" lülitite vahel.Tasakaal võib olla viltu, kuid vastandlikud jõud kontrollivad suuresti üksteist, nii et üldine reaktsioon on minimaalne.

Nature Medicine'i uuringus leidsid teadlased, et "väljas" lüliti blokeerimine hiirtel vabastab immuunsüsteemi täisvõimsuse, muutes antikehad ootamatult kordades tugevamaks, kui see oli varem. Teadlased näitasid seda mõju dramaatiliselt geneetiliselt muundatud hiirtega tehtud uuringutega. Nad andsid kopsukasvajatega hiirtele eksperimentaalse antikeha ja vähendasid kasvajate arvu kolm kuni viis korda. Hiirtel, kelle efektorrakkudes ei olnud sisselülitatud retseptoreid, ei mõjutanud antikeha kasvajaid üldse. Kuid kui nad eemaldasid hiirelt "väljas" lüliti, oli sama antikeha tegelikult 100 korda tugevam. Kuigi enamiku antikehade toime ei pruugi olla nii suur, kehtib sama põhimõte.

Teadlased usuvad, et see kehtib ka inimese kasvajate ja inimese antikehade puhul."Arvame, et reeglist on mõned erandid, kuid enamik seni vaadeldud antikehi tegelikult toimivad sel viisil, " ütleb Ravetch. "Tundub, et need kõik lähenevad ühisele toimemehhanismile, milleks on immuunsüsteemi rakendamine. Ravimite oluline sihtmärk võib olla lihtsam, kui me arvasime."

Rakendused, kuigi võimsad, peaksid olema ka ohutud, kuna ravimid on spetsiifilised nende kasvaja sihtmärkide jaoks. Ravimi või efektorraku muutmine selle tugevamaks muutmiseks ei tohiks põhjustada immuunsüsteemi kontrolli alt väljumist, sest tõhustatud reaktsioon on suunatud konkreetselt kasvajarakkudele, mitte patsiendi keha süütutele rakkudele.

Ravetch juhib tähelepanu sellele, et avastusest saadav kasu peaks tulema kiiresti, sest pole mõistatust, kus seda kõigepe alt rakendada. Kliinilisi antikehi on võimalik kohandada, modifitseerides teatud aminohappeid Fc domeenis, mis minimeerib seotust efektorrakkude inhibeerivate Fc retseptoritega."Selle asemel, et alustada nullist ja oodata kuni 10 aastat, enne kui ravid on saadaval, saavad farmaatsiateadlased muuta ravimeid, mis on juba väljatöötamisel," ütleb ta. "See võib kujutada endast tõeliselt tõhusate vähiravimite järgmist lainet."

Ravetchi kaasautorid on Raphael A. Clynes, M.D., Ph.D. ja Terri L. Towers, Ph.D., Rockefeller ja Leonard G. Presta, Ph.D., Genentech. Uuringut rahastati osaliselt riiklike terviseinstituutide ja vähiuuringute instituudi ning Genentechi toetustest.

Rockefeller sai alguse 1901. aastal The Rockefelleri meditsiiniuuringute instituudina, mis on esimene USA biomeditsiiniuuringute keskus. Ülikoolil on sidemed 20 Nobeli preemia laureaadiga, sealhulgas 1999. aasta Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhinna laureaadi Günter Blobeliga. Rockefelleri teadlased on teinud olulisi järeldusi vähi ja immunoloogia valdkonnas, sealhulgas avastuse, et viirus võib põhjustada vähki, antikehade esimese täieliku keemilise struktuuri selgitamise ja avastuse, et inimestel on kasvajate suhtes loomulik immuunsus.Ülikooli president Arnold J. Levine, Ph.D., avastas p53 geeni, mis on inimese vähkkasvajate kõige levinum mutatsioon.

Populaarne teema