UC Berkeley bioloog vaidlustab praeguse dogma, et geneetiline mutatsioon on vähi põhjus

UC Berkeley bioloog vaidlustab praeguse dogma, et geneetiline mutatsioon on vähi põhjus
UC Berkeley bioloog vaidlustab praeguse dogma, et geneetiline mutatsioon on vähi põhjus
Anonim

BERKELEY – California ülikooli Berkeley teadlane seab kahtluse alla vähiuuringute ühe keskse tõe, et vähk tuleneb juhuslikest geneetilistest mutatsioonidest, mis sunnivad raku metsikut, kontrollimatut kasvu.

Molekulaarbioloog Peter Duesberg, kes on paremini tuntud oma väite poolest, et inimese immuunpuudulikkuse viirus ei ole AIDSi põhjus, väidab, et mutatsioon ei ole vähi põhjus. Tema sõnul on vähk pigem tingitud normaalse kromosoomide arvu katkemisest rakus, peamiselt ühe või mitme kromosoomi dubleerimisest.

Seda tüüpi kromosoomianomaaliaid, mida nimetatakse aneuploidiaks, leitakse peaaegu kõigis seni uuritud soliidstes vähivormides, kuid seda on alati peetud vähi kõrvalmõjuks, mitte põhjuseks endaks.

Ajakirja Proceedings of the National Academy of Sciences 28. märtsi numbris avaldatud eelretsenseeritud artiklis väidavad Duesberg ja tema kolleegid UC Berkeleyst hoopis, et aneuploidsus on vähi peamine põhjus ja selgitab paljusid vähi aspekte. et geneetilise mutatsiooni teooria ei saa.

Umbes 25 aastat on Duesberg osutanud probleemidele vähi geneetilise mutatsiooni teooriaga. Nüüd, kui teooria on muutunud peaaegu dogmaks, teravdab ta oma kriitikat ja saab toetust paljudelt teistelt teadlastelt

"Peeter ei lase põllul paigal seista, mis on äärmiselt oluline," ütles ajakirja Cancer Genetics and Cytogenetics peatoimetaja Avery A. Sandberg. "Kui teadlased arvavad, et üks teooria on de facto teooria, oleme suures hädas."

Kui Duesbergil on õigus, kukutaks see teooria, mis on viimased 15 aastat mõtlemises domineerinud, suunanud uuringuid ja dikteerides, kuidas arstid vähki tuvastavad ja ennetavad. Üks valdkond, mille mõju oleks tunda, on vähi sõeluuringud.

"Selle asemel, et otsida biopsiaga rakkudest mutatsioone, peaksime otsima aneuploidsust varajase vähi tunnusena," ütles molekulaar- ja rakubioloogia professor Duesberg.

Rühm UC San Francisco arste sõelub nüüd nahavähi tüüpi, mida nimetatakse melanoomiks, otsides naharakkude kromosoomianomaaliaid.

Duesberg ütles, et vähi mutatsiooniteooria peamine probleem seisneb selles, et keegi pole normaalsest inimese rakust muteerunud geenide sisestamise teel eduk alt vähirakuks muutnud. Selline demonstratsioon tõestaks lõplikult, et mutatsioonid põhjustavad vähki.

"Keegi pole isegi üks kord leidnud vähi geenide kombinatsiooni, mis normaalsetesse rakkudesse sisestamisel muudab need vähirakkudeks," ütles ta.

Ta leiab erilist viga Robert Weinbergi ja teiste MIT-i Whiteheadi instituudi teadlaste eelmisel aastal ajakirjas Nature avaldatud aruandes, milles autorid väitsid, et on just seda saavutanud. Nad võtsid normaalsed inimrakud ja sisestasid kaks vähki põhjustavat geeni, mida nimetatakse onkogeenideks, pluss veel ühe geeni, mis paneb rakud kontrollimatult kasvama, ja tekitasid vähirakke. Nad kirjutasid, et see näitas, et nendest geneetilistest mutatsioonidest "piisab inimese kasvajaraku loomiseks".

Mitte nii, ütleb Duesberg. Ta nõudis Weinbergilt vähirakkude proove ja leidis, et kõigil neil on ka arvulised kromosoomimuutused ehk aneuploidsus.

"Põhjus võis olla kas aneuploidsus või geneetiline mutatsioon," ütles ta.

Veel üks argument geneetilise mutatsiooni hüpoteesi vastu, ütles Duesberg, on see, et peaaegu pooled vähki põhjustavatest kemikaalidest ei põhjusta mutatsioone üldse. On teada, et asbest, arseen, mõned hormoonid, uretaan, nikkel ja polütsüklilised aromaatsed süsivesinikud põhjustavad inimestel vähki, kuid ükski neist pole mutageenid.

"Mutatsioonihüpotees ennustab, et kõik kantserogeenid on mutageensed, " ütles ta. "Kuid pooled kantserogeenidest ei ole mutageensed, kuidas nad siis vähki põhjustavad?"

Lisaks väidab Duesberg, et kui geneetilised mutatsioonid põhjustavad vähki, peaks vähk tekkima kohe pärast mutatsiooni. Selle asemel tekivad vähid aastakümneid pärast kokkupuudet kantserogeeniga.

"Kantserogeenide iseloomulik tunnus on see, et neil on väga pikk latentsusperiood, " ütles ta. "Teadlased väidavad, et see on tingitud sellest, et vähk on mitmeastmeline epigeneetiline nähtus, kuid see kirjeldab täpselt aneuploidsust."

Geneetilise mutatsiooniga seotud aneuploidsuse peamine argument on Duesbergi sõnul see, et kogu kromosoomi liiga paljudest koopiatest põhjustatud raku kahjustus on palju suurem kui käputäie muteerunud geenide puhul oodatav ja palju tõenäolisem. mõjutada paljusid rakuprotsesse, mis teadaolev alt on vähirakkudes määrdunud.

"Mis põhjustab tõenäolisem alt vähki," küsis Duesbergi kolleeg ja kaasautor David Rasnick, tema labori külalisteadlane, "kümned või sajad aneuploidsusest rikutud geenid või mitmed geenid, mille on rikkunud mõned üksikud. geneetilised mutatsioonid?"

Eksperimentaalsed tõendid, mida Rasnicki ja Duesberg analüüsisid ja millest eelmisel aastal teatati, näitavad, et vähirakkudes esineb tohutu hulga valkude üle- ja alatootmine. Nad leidsid tuhandeid valke, mille ekspressioon vähirakkudes kahekordistus.

"See ei ole väike arv geene, millel on suur ekspressiooni suurenemine, vaid suur hulk geene, millel on väike ekspressiooni suurenemine, mis muudab normaalse raku vähirakuks," ütles Rasnick.

Toetavad paljud teadlased, sealhulgas Athel Cornish-Bowden, kes on Prantsusmaal Marseillesis asuva CNRS Institut Fédératif de Recherche uurimistöö direktor. 1999. aasta juulis ajakirjas Nature Biotechnology avaldatud analüüsis kirjutas ta: "Mitte ainult ei ole seos aneuploidsuse ja vähi vahel nii lähedane, et see on peaaegu täpne, vaid ka suure ja suvalise geenikomplekti üleekspresseerimise ennustatud metaboolne mõju on õige. vähi puhul täheldatud normaalse regulatsiooni kokkuvarisemine.Vaid ühe ensüümi aktiivsuse muutmine annab harva märkimisväärset mõju, … kuid paljude tegevuste samaaegne muutmine võib tavapärase kontrolli ületada."

1998. aastal märkis Nature Biotechnology teadustoimetaja Harvey Bialy, et ainsad tahked kasvajad – nn leukeemiast ja sarnastest immuunsüsteemi vähist eristamiseks –, mille rakud sisaldavad normaalse arvu kromosoome, on need väga haruldased kasvajad, mis on põhjustatud retroviirused. Vastasel juhul on umbes 5000 teadaoleval tahkel kasvajal kromosoomihäired.

Bialy jõudis järeldusele, et genoomi uues dünaamilises teoorias "võib onkokromosoom asendada onkogeeni peamise eksperimentaalse fookusega".

Sandbergi sõnul: "Peetri teooria kohta on palju öelda. Keegi ei ole seda ümber lükanud ja kuna geneetilise mutatsiooni teooria välja pakuti 15 aastat tagasi, on inimesed leidnud palju erandeid.

"Ma ennustan, et mõlemad teooriad osutuvad õigeks, sest leitakse, et vähk tekib mitmel viisil."

Vastav alt Duesbergi stsenaariumile tungivad kantserogeenid rakkudesse ja rikuvad spindliaparaati, mis rakkude jagunemise ajal kromosoome lahku tõmbab. Nii nagu tasakaalustamata kaablid väänavad rippsilla vormist välja, nii väänavad tasakaalustamata spindlid ja eraldavad kromosoome mitoosi ajal valesti, põhjustades tervete kromosoomide dubleerimist ja kadu. Kahju, mida selline dubleerimine võib põhjustada, tõendavad sellised haigused nagu Downi sündroom, mille puhul rakkudel on kolm, mitte kaks kromosoomi 21 koopiat. Seda haigust iseloomustavad tõsised arenguhäired ja mahajäämus ning paljud ainevahetusprobleemid ja 100-kordne risk. leukeemia, steriilsus ja keskmine eluiga vaid 30 aastat.

Aneuploidsete rakkude kromosoomihäired süvenevad ainult rakkude järgmiste põlvkondade jooksul. Õnneks, ütles Duesberg, enamik selliseid rakke sureb, mis tähendab, et vähk on haruldane. Mõnikord aga tekitavad kromosoomianomaaliad raku, mis jääb normaalsest rakust paremini ellu ja sellest kasvab vähk.

Selline stsenaarium, erinev alt uue liigi evolutsioonist, seletab enamiku vähivormide aeglast arengut, ütles Duesberg. Ta märkis, et ka uue liigi loomulik evolutsioon põhineb kromosoomide arvu varieerumisel.

Duesberg ja tema kolleegid on läbi viinud mitmeid katseid, mis on toetanud tema aneuploidset vähiteooriat. Nende hulgas on mittemutageensete kantserogeenide testid, mis näitavad, et enamik neist põhjustab aneuploidsust, kuigi need ei tekita geneetilisi mutatsioone.

Üks probleem, väidab ta, on see, et rahastavad asutused keelduvad rahastamast piirkonna eksperimente. 13 ettepanekust, mille Duesberg on saatnud föderaal-, osariigi ja kohalikele rahastamisasutustele, pole heaks kiidetud ühtegi. Sellest hoolimata jätkab ta vähi aneuploidse teooria toetamise loomist.

"See on vana kontseptsioon, millest loobuti liiga vara," ütles ta, märkides, et teadlased pidasid 50 aastat tagasi tõsiselt aneuploidsust vähi võimalikuks põhjuseks.

"Täna pole aneuploidsust õpikutes ega teaduslikus repertuaaris," ütles Duesberg. "Kaks aastat tagasi ei teadnud isegi mõned mu Berkeley kolleegid aneuploidsusest. Nüüd teavad."

Populaarne teema