Teadlased tuvastavad kopsupõletiku bakterites uue penitsilliiniresistentsuse geeni

Teadlased tuvastavad kopsupõletiku bakterites uue penitsilliiniresistentsuse geeni
Teadlased tuvastavad kopsupõletiku bakterites uue penitsilliiniresistentsuse geeni
Anonim

Kopsupõletikku põhjustava bakteri, pneumokoki, penitsilliiniresistentsus on kasvav ülemaailmne terviseprobleem. Kuigi kunagi peeti S. pneumoniae't penitsilliini suhtes rutiinselt tundlikuks, on alates 1980. aastate keskpaigast selle organismi resistentsuse esinemissagedus penitsilliini ja teiste antimikroobsete ainete suhtes Ameerika Ühendriikides ja kogu maailmas kasvanud. Nüüd näitavad The Rockefelleri ülikooli teadlased, kes teatasid ajakirja Proceedings of the National Academy of Sciences 25. aprilli numbris, et resistentsust saab peatada, kui inaktiveerida paar geeni, mis vastutavad molekulide tootmise eest, mida nimetatakse hargnenud muropeptiidideks ja mille kättesaadavus näib olevat on hädavajalik, et bakter saaks penitsilliini juuresolekul ellu jääda.Leid viitab sellele, et hargnenud peptiidid võivad olla uus ravimi sihtmärk võitluses penitsilliiniresistentsete bakteritega.

"Oleme juba mõnda aega teadnud seost hargnenud muropeptiidide – pneumokoki rakuseina struktuursete elementide – ja pneumokoki penitsilliiniresistentsuse vahel,” ütleb vanemautor Alexander Tomasz, Ph.D., professor ja osakonna juhataja. Rockefelleri mikrobioloogia laboratooriumis. "Oleme nüüd tuvastanud kaks geeni, mis vastutavad nende hargnenud muropeptiidide valmistamise eest, ja oleme esimest korda näidanud, et nende geenide inaktiveerimisega saame taastada penitsilliini toime. See avab ukse uute ravimite väljatöötamisele, mis toimiksid sünergiliselt penitsilliini, blokeerides hargnenud peptiidide tootmist."

S. pneumoniae on kõige olulisem mikroobne patogeen, mis põhjustab mitmeid sagedasi kogukonnas omandatud infektsioone, millest mõned on eluohtlikud. Ainuüksi USA-s on S.pneumoniae põhjustab igal aastal hinnanguliselt vähem alt 6000 meningiidi juhtu, 50 000 vereinfektsiooni, pool miljonit kopsupõletikku ja mitu miljonit kõrvapõletikku lapsepõlves. Pneumokokkhaigustesse suremuse ülemaailmne aastane määr on hinnanguliselt miljon. Tugev oht eakatele, väikelastele ja haigusseisunditega inimestele, sealhulgas HIV-nakkus, levivad päevakeskustest haiglaruumidesse ravimiresistentsed pneumokoki tüved, mis tõstavad rahvatervise ametnike ja arstide muret võimaliku ebaõnnestumise pärast. antibiootikumravi resistentsete bakterite vastu.

Viimase 20 aasta jooksul on Tomaszi labori teadlased uurinud pneumokokkide penitsilliiniresistentsuse biokeemilisi ja geneetilisi aluseid. Penitsilliiniresistentsuse mehhanism pneumokokkide kliinilistes isolaatides tuvastati esmakordselt Tomaszi laboris 1980. aastal. Tema ja endine magistrant Sonia Zighelboim, Ph.D., uuris Lõuna-Aafrika pneumokokkide tüvesid, mis olid penitsilliini suhtes tuhat korda resistentsemad kui ükski teine ​​​​varem tüved, ja avastas uue bakteriaalse võtte. Selle asemel, et toota ensüümi, mis hävitas penitsilliini – seda taktikat on täheldatud mõne teise bakteriaalse patogeeni Staphylococcus aureus resistentsete tüvede puhul –, ehitasid Lõuna-Aafrika pneumokokid uuesti üles antibiootikumi sihtvalgud, ensüümid, mida nimetatakse penitsilliini siduvateks valkudeks (PBP).

Töötades koosteliinil, mängivad PBP-d olulist rolli bakteriraku seina, katkematu molekulide kaitsevõrgustiku ehitamisel, mis säilitab raku terviklikkuse. Penitsilliin avaldab bakteritele hävitavat mõju, inaktiveerides PBP-sid ja pärssides seega rakuseina sünteesi. Teadlaste põhjalik uuring näitas, et penitsilliiniresistentsete pneumokokkide PBP-d olid nende DNA joonistes läbi teinud peeneid muutusi, vähendades PBP-de võimet siduda penitsilliini, tagades seega penitsilliiniresistentsuse bakterite suhtes.

1990. aastaks avastasid Tomasz ja endine Rockefelleri järeldoktor Jose Garcia-Bustos, Ph.D., et resistentsetel pneumokokkidel ei olnud mitte ainult muutunud madala afiinsusega PBP-d, vaid ka muutunud PBP-d näisid ehitavat keemiliselt ebatavalise rakuseina rikastatud hargnenud muropeptiididega. Penitsilliinile tundlikes pneumokoki tüvedes on suurem osa muropeptiididest lineaarse kujuga. Kuid penitsilliiniresistentsete tüvede puhul on rakuseinas rohkesti "hargnenud" muropeptiide, mida nimetatakse kahe täiendava aminohappe, kas seriini ja alaniini või kahe alaniini olemasolu tõttu, mis hargnevad peamisest peptiidist.

Uues töös tuvastasid Filipe ja Tomasz kaks geeni, nimega murM ja murN, mis töötavad koos ja osalevad hargnenud rakuseina muropeptiidide sünteesis. Need kaks geeni töötavad paralleelselt geneetilises süsteemis, mida nimetatakse operoniks. Nad näitasid, et murMN operoni inaktiveerimine penitsilliiniresistentsetes tüvedes põhjustab hargnenud muropeptiidide kadumise rakuseinast ja ka penitsilliiniresistentsuse täieliku kadumise.

"Need uuringud näitavad, et penitsilliiniresistentsus pneumokokkides nõuab mitte ainult PBP-de muutusi, vaid ka puutumatuid murMN-geene," ütleb Filipe.

Kuidas täpselt murMN geenid penitsilliini ekspressioonile kaasa aitavad, pole veel selge. Hargnenud muropeptiidid võivad konkureerida penitsilliiniga resistentsete PBP-de koha pärast või nad võivad rakuseina sünteesis täita mõnda veel tuvastamata signaalimisfunktsiooni või hõivata rakuseinas strateegilisi kohti, mis on olulised bakterite jätkuva kasvu jaoks penitsilliini olemasolu.

Tomasz ja Filipe arvavad, et hargnenud muropeptiidide süntees on hea sihtmärk uute antibakteriaalsete ravimite väljatöötamisel, mis toimiksid sünergistlikult penitsilliiniga resistentse pneumokokihaiguse raviks. Hargnenud muropeptiidide sünteesi inhibiitorid võivad samuti vähendada pneumokokkinfektsioonide virulentsust. Kahe ravimi kombinatsiooni kasutamise põhimõte on juba kasutusel selliste edukate ja laialdaselt turustatavate antimikroobsete ravimite puhul nagu Augmentin, antibiootikumi amoksitsilliini ja klavulanaadi kombinatsioon, mis pärsib penitsilliini inaktiveerivat ensüümi beetalaktamaasi.

Populaarne teema