Peaaegu identsed immuungeenide kontrollid hiirtel ja inimestel vihjavad uuele astmaravile

Peaaegu identsed immuungeenide kontrollid hiirtel ja inimestel vihjavad uuele astmaravile
Peaaegu identsed immuungeenide kontrollid hiirtel ja inimestel vihjavad uuele astmaravile
Anonim

Kolm tugevat immuunsüsteemi valku, mis on välja töötatud selleks, et puhastada meid sooleparasiitidest, käivitavad nüüd sageli meie hingamisteedes ekslikud rünnakud, vallandades astma ummiku, mis jätab miljonid õhku ahmima.

Uurides geneetilist masinavärki, mis kontrollib nende immuunsõdurite, mida nimetatakse tsütokiinideks, tootmist, on teadlaste meeskond näidanud potentsiaalset strateegiat nende süütehäirete vaigistamiseks ja astmareaktsiooni summutamiseks.

Aprillis ja mais avaldasid UC San Francisco ja Lawrence Berkeley riikliku labori (LBL) teadlased, et DNA osa, mis kontrollib kõiki kolme tsütokiini geeni, on inimestel ja hiirtel nii sarnane, et hiire DNA. võib aktiveerida kolm hiire sisestatud inimese geeni.

Teadlased näitasid ka, et kõigi kolme geeni aktiivsust saab vähem alt osaliselt blokeerida, mis viitab sellele, et ühte ravimit võib kasutada astma rünnakuks selle geneetilisest allikast. Sellist ravimit saab hiirtel usaldusväärselt testida, näitab nende uuring.

"Meie uurimistöö peamine eesmärk on olnud näidata, et kui DNA mittekodeerivad piirkonnad (geenideta piirkonnad) on säilinud miljonite aastate jooksul eraldatud liikides, täidavad need tõenäoliselt elutähtsaid funktsioone, "ütles Richard Locksley., MD, Howard Hughesi meditsiiniinstituudi uurija ning UCSF-i meditsiini ja mikrobioloogia/immunoloogia professor.

"Kuid valides DNA piirkonna, mis moduleerib tsütokiinide IL-4, 5 ja 13 geene, peame silmas geene, mis väljenduvad dramaatiliselt astma ja teiste allergiliste haiguste korral. Meie katsed näitavad, et kõik kolm geeni on reguleeritud sama mittekodeeriva DNA piirkonna poolt ja selle kontrolli katkestamine mõjutab kõiki kolme geeni korraga.Selle piirkonna aktiivsuse blokeerimisega peaksime olema võimelised blokeerima kõigi kolme geeni ekspressiooni."

Paljud ravimid on praegu välja töötatud nii, et need häiriksid ühe geeni või selle geeni poolt kodeeritud valgu aktiivsust, kuid ravimi väljatöötamine vähem alt kolme geeni poolt põhjustatud haiguse raviks võib olla palju keerulisem, ütles Locksley. genoomi piirkond, mis kontrollib kolme geeni atooni ekspressiooni, võib pakkuda lahendust.

Ajakirja Journal of Immunology maikuu numbris avaldatakse tõestus, et IL-4, 5 ja 13 inimese geene saab hiire DNA reguleerimise all ustav alt hiirtel ekspresseerida. Juhtautor on Dee A. Lacy, MD, PhD, UCSF-i Howard Hughesi meditsiiniinstituudi teadur; vanemautor on Richard Locksley. LBL-i teadlased tegid uurimistöö ja paberi kallal koostööd.

Avaldamine ilmus paar nädalat pärast seda, kui LBL-i teadlaste juhitud meeskond tuvastas geenide ekspressiooni reguleeriva hiire ja inimese DNA lõikude suure sarnasuse. Need leiud avaldati ajakirja Science 7. aprilli numbris.

Viimase kümnendi jooksul on ilmnenud võimas põhimõte, et evolutsiooniliselt kaugete liikide jagatud geenid mängivad organismide jaoks tõenäoliselt olulist rolli ja võivad anda võimaluse mõista põhilisi geneetilisi mehhanisme. UCSF/LBL meeskonna uurimustöö laiendab seda põhimõtet genoomi mittegeeniosadele.

"Kui evolutsioon säilitas järjestuse 70–90 miljoni aasta jooksul pärast hiirte ja inimeste lahknemist, on sellel tõenäoliselt funktsioon, " ütleb geneetik Kelly Frazer, PhD, LBL-i bioteaduste osakonna vanemteadur, teadusliku dokumendi vanemautor ja immunoloogiadokumendi kaasautor. "Kas selle funktsiooni eesmärk on määrata geeni poolt kodeeritud valgu struktuur või reguleerida geeniekspressiooni, peaksime suutma need järjestused tuvastada hiirte ja inimeste järjestuste võrdluste abil."

Ajakirjas Journal of Immunology avaldatud uurimistöös sisestasid teadlased inimese kromosoomi segmendi 5q31, mis sisaldab kolme inimese interleukiini (Ils) geene, hiire kromosoomi, mis sisaldab nende geenide selle liigi versioone.

"Nad teatavad, et need inimese Il-d ekspresseeriti ustav alt CD4+ T-rakkudes in vitro ja in vivo. Need andmed kinnitavad konserveerunud regulatoorsete elementide olemasolu tsütokiiniklastri enda lähedal, mis võimaldavad tsütokiinide klastri enda läheduses aktiveerida ja/või stabiilselt ekspresseerida. tüüpi tsütokiini geene raku- ja liinispetsiifilisel viisil."

Saadud transgeensete hiiretüvede lümfisüsteem arenes normaalselt, teatasid teadlased. Hiirtel tekkis siiski vähem hiire IL-4 tootvaid rakke, mis viitab sellele, et hiire ja humantsütokiinide geenide vahel eksisteerib konkurents transgeensetes hiirtes ekspressiooni pärast.

Asjaolu, et geenide "lisa" inimese koopia kaasamine vähendab hiire koopiate ekspressiooni, viitab Locksleyle sellele, et mõni "kiirust piirav tegur skaneerib nende geenide leidmiseks DNA osi."

"Loodame, et selle mehhanismi uuringud võivad suunata uusi ravistrateegiaid nende allergiliste haiguste ja astmaga seotud geenide ekspressiooni peatamiseks," ütleb Locksley.

Teadlased kirjutavad, et konksusside ja muude parasiitide infektsioonid kutsuvad esile tugeva vastuse tsütokiinidele Il-4 ja IL-13. Konksussid on suur maailmaparasiit, mis nakatab ligi miljardit inimest. Pooltollised ussid tungivad kehasse tavaliselt paljaste jalgadega ja jõuavad soolestikku, kus nad paljunevad. Emane võib toota rohkem kui 20 000 muna päevas. Locksley selgitab, et interleukiinid reguleerivad soolestiku immuunvastust ussidele ning kombineerivad silelihaste kontraktsiooni, lima tootmist ja immuunrakkude rünnakut, mis koos põhjustavad usside väljutamist.

Sooleussid nakatavad arengumaades põhimõtteliselt kõiki imikuid ja lapsi, ütleb Locksley, ja mõned teadlased usuvad, et seda tüüpi immuunvastus võib muutuda valesti suunatuks, kuna see ei täida enam seda rolli, mida see tõenäoliselt täitma hakkas, vaid keskendub selle asemel hingamisteede kaudu sissehingatavatele viirustele ja allergeenidele. trakt.

"Astma märgatav kasv arenenud riikides võib tähendada hinda, mida maksame kingade ja betooni eest, mis on kõrvaldanud tavapärase patogeeni sihtmärgi ja aja, mille jooksul seda tüüpi immuunvastus tavaliselt soolestikku suunatakse," ütleb Locksley..

Ajakirja Journal of Immunology kaasautorid Lacy, Locksley ja Frazeriga ning uurimistöö kaastöötajad on Zhi-En Wang, MD, UCSF-i Howard Hughesi meditsiiniinstituudi (HHMI) uurimisspetsialist; Clifford J. McArthur, UCSF-i uurimisspetsialist; Derek J. Symula, PhD, LBL-i teadur; ja Edward M. Rubin, MD, PhD, LBL-i vanemteadur.

Uurimist rahastasid riiklikud tervishoiuinstituudid ja HowardHughesi meditsiiniinstituut.

Populaarne teema