Teadlased saavad COX-2 töös "molekulaarse hetktõmmise"

Teadlased saavad COX-2 töös "molekulaarse hetktõmmise"
Teadlased saavad COX-2 töös "molekulaarse hetktõmmise"
Anonim

Vanderbilti ülikooli biokeemikute ja farmaatsiatööstuse teadlaste meeskond on saanud "molekulaarse ülevaate" valu, põletiku ja isegi vähiga seotud olulise biokeemilise reaktsiooni esimesest etapist.

Vanderbilti ja Searle/Monsanto Company meeskonna järeldusi kirjeldatakse ajakirja Nature 4. mai numbris. Nende töö annab teadmisi, mis võivad aidata tulevikus ravimite väljatöötamist suunata.

Röntgenkristallograafiaks nimetatava tehnoloogia abil määrasid teadlased ensüümi tsüklooksügenaas-2 (COX-2) kolmemõõtmelise struktuuri arahhidoonhappega – selle "substraadiga" ehk reaktsiooni lähteainega. sellega seotud.See sidumine on esimene samm keemiliste reaktsioonide seerias, mille tulemuseks on mitmete hormoonitaoliste prostaglandiinide tootmine, mis soodustavad valu ja põletikku. COX-2 kõrgenenud taset on seostatud ka kasvaja arenguga; ja kasvaja kasv on omakorda laboris blokeeritud ainetega, mis blokeerivad COX-2 toimet.

"See tuleneb paljudest uuringutest, mille eesmärk on mõista, kuidas COX-2 interakteerub selle substraatide ja inhibiitoritega," ütles Lawrence J. Marnett, Ph.D., Mary Geddes Stahlman vähiuuringute professor, biokeemia professor. ja Vanderbilt-Ingrami vähikeskuse põhiuuringute programmide direktor. "See aitab meil väga konkreetselt mõista, kuidas arahhidoonhape ensüümiga seondub. Selline teave aitab tuvastada ja välja töötada uusi inhibiitoreid."

Siiani on COX-2 toimet inhibeerivate ravimite väljatöötamine põhinenud teaduslikult põhjendatud hüpoteesidel selle kohta, kuidas arahhidoonhape ensüümi sobitub.Kuid keegi ei teadnud kindl alt, kuhu see COX-2 külge seostub, ega selle "tasku" täpset kuju, kuhu see sobib. Eesmärk oleks kasutada seda teavet ravimimolekulide kujundamiseks, mis seda täpsem alt jäljendavad. "Hetkeltõmmis" tabas ka reaktsiooni algprodukti prostaglandiin G2, mis oli endiselt ensüümiga seotud täpselt nii, nagu teadlased varasemate katsete põhjal eeldasid. COX-2 reaktsioonis eraldub see saadus seejärel ensüümist, et prostaglandiinide sünteesi teel omastada teine ​​ensüüm.

Tsüklooksügenaasil on kaks vormi: COX-1, mis esineb maos kogu aeg ja mille prostaglandiiniproduktid vastutavad mao limaskesta kaitsmise eest ärrituse eest; ja COX-2, mida toodetakse vastusena stiimulitele, mille prostaglandiiniproduktid põhjustavad valu ja põletikku.

Aspiriin ja mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d) on suunatud mõlemale ensüümile, leevendades valu ja põletikku, kuid põhjustades ka maoärritust ja isegi haavandeid.Hiljuti välja töötatud ravimid, nagu tselekoksiib, on suunatud ainult COX-2-le, kuid jätavad COX-1 rahule, pakkudes leevendust vähemate mao kõrv altoimetega. Samuti testitakse nende võimet ennetada kolorektaalset vähki.

Need ravimid seonduvad COX-2 samas kohas, kus arahhidoonhape on hetkepildil seotud, ütles Marnett, kuigi need ei mahu täpselt samamoodi "taskusse".

Marnett ja tema kolleegid on välja töötanud teise COX-2 selektiivse molekuli, nimega APHS, mis erineb teistest COX-2 inhibiitoritest selle poolest, et inaktiveerib püsiv alt COX-2 nagu aspiriin. Teised COX-2 inhibiitorid ja MSPVA-d blokeerivad selle toime ainult ajutiselt. Marnett märkis, et nende uuringud näitavad, et APHS seondub selle asemel samas taskus, kus prostaglandiin PG2 oli seotud COX-2-ga. "Nii et selles taskus on midagi, mis näib olevat oluline APHS-i COX-2 selektiivsuse jaoks," ütles Marnett.

Lisaks Marnettile on Nature artikli kaastöötajateks James Kiefer, Jennifer Pawlitz, Kirby Moreland, Roderick Stegeman, William Hood, James Gierse, Anna Stevens, Williams Stallings ja Ravi Kurumball Monsanto Company Searle Discovery Researchist; ning Douglas Goodwin ja Scott Rowlinson Vanderbilti biokeemia osakonnast.

Populaarne teema