UCSF-i uuring paljastab telomeraasi ensüümi mehhanismi, mis võib viia vähiravi ja rakkude regenereerimise sihtmärgini

UCSF-i uuring paljastab telomeraasi ensüümi mehhanismi, mis võib viia vähiravi ja rakkude regenereerimise sihtmärgini
UCSF-i uuring paljastab telomeraasi ensüümi mehhanismi, mis võib viia vähiravi ja rakkude regenereerimise sihtmärgini
Anonim

UC San Francisco teadlased avastasid telomeraasi ensüümis piirkonna, mis võib nende sõnul osutuda vähirakkude hävitamise ja kahjustatud rakkude regenereerimise sihtmärgiks ning võib viia ka HIV-i võimaliku rünnaku sihtmärgini.

Ensüüm, mis saavutas kaks aastat tagasi populaarse kuulsuse uuringutega, mis näitavad, et seda saab rakukultuuris rakkude eluea pikendamiseks manipuleerida, on võimeline täiendama kromosoomide tippe, mida nimetatakse telomeerideks ja mis kaotavad oma lõplikud fragmendid. iga raku jagunemise tsükliga.Aktiveerituna täiendab telomeraas telomeere, kopeerides selles volditud RNA telomeersesse DNA-sse ja koondades selle kromosoomide otstesse.

Telomeerid säilitavad kromosoomide stabiilsust mitmel viisil ja sarnaselt keemilistele raamatuotsikutele takistavad nende lahtikerimist. Kuid looduse leidlikkuse suurepäraseks illustratsiooniks on neil ka oma osa atsellu eluea reguleerimisel, sest telomeeride tipud kukuvad iga raku jagunemise tsükliga kromosoomidest maha.1 Kuna telomeerid järk-järgult lühenevad, suureneb tõenäosus, et nad annavad rakule märku jagamise lõpetamine suureneb järk-järgult. Selle tulemusena on pärast paljusid raku jagunemise tsükleid toimunud kõik populatsiooni rakud.

Kuigi telomeraasi ensüümil on võime täiendada telomeere kromosoomide otstes, on see paljudes täiskasvanud inimese kudedes passiivne. Siiski on see aktiivne, kui toimub massiline rakkude jagunemine – näiteks immuunsüsteemi iseuuenevatel täiskasvanud rakkudel, embrüo ja vähi arengu ajal.

Ajakirja Science 5. mai numbris avaldatud UCSF-i uuringus tegid teadlased kindlaks, et pärmi telomeraasi RNA molekulis olev väike struktuur kontrollib täpsust, millega ensüüm täidab oma põhifunktsiooni – keerutab välja korduvaid järjestusi. telomeerne DNA, mis seob kromosoomide otsad.

Kui nad selle väikese RNA piirkonna katkestasid, hakkas ensüüm kontrollimatult pöörlema, kuni need jäid välja nagu kraavi sõitnud auto. See tulemus ilmnes kultuuris ja pärmirakkudes endis. Peagi tekkis rakusurm.

Kuna telomeraasi inimversioonil näib olevat struktuurne piirkond, mis sarnaneb pärmiensüümis uurituga, võib see piirkond osutuda vähirakkude hävitamise sihtmärgiks, ütleb uuringu vanemautor ElizabethBlackburn, PhD., UCSF-i mikrobioloogia ja immunoloogia ning biokeemia ja biofüüsika professor, kes avastas 1985. aastal telomeraasi. (Piirkonna inimversiooni funktsiooni ei ole kindlaks tehtud.) Veelgi enam, ta ütleb, et see võib osutuda vigastuse või kulumise tõttu kahjustatud rakkude taastumise sihtmärgiks.

Telomeraas ja teised niinimetatud pöördtranskriptaasid, sealhulgas HIV, sisaldavad mõlemad valgu sisse pakitud RNA-d. Sellisena tuntakse neid ribonukleoproteiinidena. Enamik ensüüme seevastu sisaldab ainult valku.

Suur osa praeguse avastusega seotud põnevusest tuleneb asjaolust, et siiani on telomeraasi ja HIV-i uuringud keskendunud ainult valgukomponentidele, kuna need moodustavad ensüümide aktiivsete saitide keskse osa.

"See avastus on esimene kord, kui keegi on näidanud RNA struktuuri mehhaanilist rolli telomeraasi toimes ja me arvame, et see on tõenäoliselt telomeraasi universaalne omadus," ütleb Blackburn.

Leid lisab kaalu ka hiljutistele tõenditele, et HIV-i RNA-komponent, mida retroviirusravis traditsiooniliselt passiivsena ei arvestata, mängib HIV-i replikatsioonis olulist rolli ja seetõttu tuleks seda kui võimalikku ravi sihtmärki hoolik alt uurida. ütleb Blackburn.

"See avastus peaks pöörama teadlaste tähelepanu nii telomeraasi kui ka HIV-i RNA komponentidele," ütleb ta.

Avastus võib pakkuda ka pilguheite evolutsioonilisele minevikku. Mõned teadlased on uskunud, et varasemal evolutsiooniajaloo perioodil võis telomeraasi RNA molekul valgukomponendi funktsionaalset jõudu edasi lükata.

Avastus, et näiliselt arhailine RNA säilitab võtmerolli intelomeraasi funktsioonil, toetab teooriat, mille kohaselt telomeraas – ja pöördtranskriptaasid, nagu HIV – on vaheetapp ensüümide evolutsioonis rangelt RNA järjestustest rangelt valgujärjestusteks. ütleb Blackburn.

"Selline RNA struktuuri otsene funktsioon telomeraasi ensümaatilises toimes toetab evolutsioonilist skeemi, mille käigus RNA ensüümid omandavad valgukomponendid, mis arenevad ribonukleoproteiini ensüümideks," ütleb ta. "RNA komponendid kaotasid seejärel järk-järgult oma funktsionaalse rolli katalüüsis ja olid hiljem asendamatud."

Telomeraas ja teised pöördtranskriptaasi ensüümid toimivad DNA koopiate sünteesimise teel nende valgu sees volditud RNA-st. Peaaegu kõigil organismidel on ensüüm, mis võib stimuleerida organismi geneetilist koodi või geene sisaldava DNA muundamist sõnumitooja RNA-ks, mis on esimene samm valgu arendamise teel. Ainult pöördtranskriptaasid teevad vastupidist.

Kuid telomeraas ja HIV erinevad oma transkriptsioonimehhanismi peamise aspekti poolest. Kui HIV tõmbab oma katalüütilise saidi kaudu tuhandeid RNA aluseid, keerutades välja viiruse DNA pikki järjestusi, siis telomeraas tõmbab katalüütilisse kohta ainult väga väikese osa oma pikast RNA järjestusest ja kopeerib seda ühte segmenti, mida nimetatakse malliks, ikka ja jälle. telomeerseks DNA-ks, mis seejärel koondub ja lisab kromosoomide otstesse.

Siiani pole teadlased aru saanud, mis määrab ensüümi mallide piirid, mis takistab telomeerse DNA ohjeldamatut pöörlemist kromosoomide otstele.Käesolevas uuringus tegid teadlased kindlaks, et DNA sünteesi piiramist kontrollib väike RNA segment, mis asub RNA matriitsi allavoolu otsa kõrval. Piirkond, mis koosneb RNA aluspaaridest, mis on "tõmblukuga" kokku pandud suuremas RNA segmendis, toimib replikatsiooniprotsessi piirina.

Kui teadlased seda RNA piirkonda muutsid, puhver "lahti tõmbus", andes RNA-st pika riba - tõmbluku ühel küljel -, et ensüüm saaks jätkata DNA-ks muundumist. Vaba valitsemise ajal tõmbas ensüüm oma aktiivsesse kohta üha rohkem ribonukleotiide, kuni sünteesis nii palju telomeerset DNA-d, et lõpuks võis Blackburni sõnul telomeraasi RNA koonduda, peatades telomeeride sünteesi ja põhjustades rakusurma.

Selline ebanormaalne, peaaegu lakkamatu replikatsioon, ütleb Blackburn, meenutab normaalsete pöördtranskriptaaside käitumist, nagu need, mis on leitud inretroviirustest nagu HIV.

"Meie avastus telomeraasi kohta kinnitab, kui oluline on vaadata HIV-i RNA komponenti," ütleb Blackburn, "sest telomeraasi RNA-s lihts alt muutes saame muuta selle rohkem HIV-i sarnaseks, ja see viitab sellele, et HIV-ile tegelikult meeldib telomeraas – kui see toimib rakkudes, luues uusi viirusi, toimib see tegelikult koos oma RNA-dega. Ma arvan, et see on midagi, mida tuleks ravimite sihtmärkide puhul mõelda."

See leid lisab kaalu hiljutisele UCSF-i uuringule, mida juhtisid meditsiinidoktor Tristram Parslow, patoloogiaprofessor ja Thomas James, PhD, professor ja farmaatsiakeemia õppetooli juhataja, kes teatasid (Nature Structural Biology, vol. 5, lk 432, 1998), et HIV-i replikatsiooniks on oluline RNA aluspaaride erinev "tõmblukuga" piirkond. Kui aluspaarid muteeriti, kaotas HIV võime rakku nakatada.

Uuringu kaasautorid olid Yehuda Tzfati, PhD, järeldoktor TracyB. Fulton, kraadiõppur ja Jagoree Roy, PhD, järeldoktor, UCSF mikrobioloogia ja immunoloogia osakonnast.

Uuringut rahastasid riiklikud tervishoiuinstituudid.

Populaarne teema