Kaks lülitit lülitavad sisse UV-valgusest põhjustatud rakusurma

Kaks lülitit lülitavad sisse UV-valgusest põhjustatud rakusurma
Kaks lülitit lülitavad sisse UV-valgusest põhjustatud rakusurma
Anonim

5. mai 2000 – Howard Hughesi meditsiiniinstituudi (HHMI) teadlased on tuvastanud kaks molekulaarset lülitit, mis stimuleerivad ultraviolettvalguse (UV) surmavate annuste põhjustatud programmeeritud rakusurma.

Programmeeritud rakusurm, mida nimetatakse ka apoptoosiks, viiakse tavaliselt läbi arenemise ajal, et kärpida mittevajalikke rakke või kõrvaldada rakud, mida on kahjustanud stress, näiteks kiirgus või oksüdatsioon. Kui apoptoos aga korralikult ei toimi, võivad tekkida kasvajad, immuunpuudulikkus, autoimmuunsed või neurodegeneratiivsed häired.

Paljud uuringud on keskendunud apoptoosile, kuna arvatakse, et rakusurma radade moduleerimise õppimine võib pakkuda paljutõotavaid uusi ravimeetodeid paljude haiguste jaoks.Näiteks teadmine, kuidas programmeeritud rakusurma välja lülitada, võib võimaldada arstidel säilitada aju- ja südamekude, mis muidu sureks hapnikupuuduse tõttu insuldi ja südameataki ajal.

Ajakirja Science 5. mai 2000. aasta artiklis teatavad HHMI uurija Roger J. Davis ja kolleegid Massachusettsi ülikooli Worcesteri meditsiinikoolist, et geenipaari Jnk1 ja Jnk2 katkestamine, embrüonaalsetes hiirerakkudes võimaldas neil rakkudel ellu jääda surmavate UV-kiirguse annuste korral. HHMI uurija Richard A. Flavell ja kolleegid Yale'i ülikoolist aitasid kaasa ka Jnk mutantsete hiirte väljatöötamisele.

Varasemates uuringutes leidsid Davis ja tema kolleegid, et sarnase geeni Jnk3 väljatõrjumine kaitses ajurakke keemilisest stressist põhjustatud rakusurma eest.

"Kuigi me suutsime näidata, et neuronites leitud Jnk geen oli osa apoptoosi rajast, oli meil palju raskem seda leidu teistele rakkudele laiendada," ütles Davis."Probleem oli selles, et teistel rakkudel on lähed alt seotud geenid Jnk1 ja Jnk2 ning ainult ühe väljatõrjumine ei anna tuvastatavat efekti. Teisest küljest põhjustab mõlema geeni väljalöömine embrüogeneesi väga varakult surma."

Teadlased lahendasid probleemi viieaastase jõupingutusega, õppides isoleerima ja kultiveerima hiire embrüonaalseid fibroblastirakke, millel puudusid mõlemad geenid.

"Näides, et need rakud olid peaaegu täielikult kaitstud UV-kiirguse mõjude eest, tegime selgelt kindlaks, et Jnk geenid on osa stressist põhjustatud apoptootilisest rajast kogu kehas," ütles Davis. "Veelgi enam, me suutsime selle leidmise sammu edasi viia ja teha kindlaks, kuidas Jnk sobib Xiaodong Wangi avastatud apoptoosi rajaga."

Wang, Dallase ülikooli Southwesterni meditsiinikeskuse HHMI uurija, avastas, et energiat kandva molekuli nimega tsütokroom c vabanemine rakkude mitokondritest on rakusurma käivitav võtmetähtsusega molekulaarne sündmus.Mitokondrid on raku energiat tootvad jõujaamad. Teadlased usuvad, et mitokondrid sisaldavad raku "sensoreid", mis käivitavad apoptoosi, kuna mitokondrite talitlushäired näitavad, et rakkude elujõulisus on tõsiselt ohus.

Jnk geenid kodeerivad valke, mida nimetatakse c-Jun NH2 kinaasideks (JNK-deks) – ensüüme, mis lülitavad sisse teisi ensüüme, lisades neile fosfaati. Davise ja tema kolleegide biokeemilised uuringud näitasid, et UV-valgusega kokku puutunud JNK-puudulikud rakud ei vabastanud oma mitokondritest tsütokroom c.

"Me ei osanud oodata, et JNK oli vajalik tsütokroom c raja nõuetekohaseks toimimiseks, " ütles Davis. "See on oluline, sest JNK roll apoptoosis oli vastuoluline. See leid aitab JNK-d sobitada olemasoleva ja väljakujunenud apoptoosimehhanismiga."

Teadlased uurivad ka erinevusi Jnk1 ja Jnk2 poolt toodetud ensüümide vahel, mis näivad mängivat lisaks apoptoosile rolli ka rakkude proliferatsioonis.

"Siiani on olukord segane," ütles Davis. "Need kaks geeni avalduvad kogu kehas ja enamikes olukordades tundub, et neil on väga sarnane funktsioon. Kui ühe välja lüüa, siis tundub, et üks geen võtab teise rolli üle. Nüüd aga loodame, et eristage neid kahte, võttes väljalülitatud rakud, mis ei sisalda kumbagi geeni, ja sisestage üks või teine ​​geen tagasi ja jälgige, kas neil on erinevusi."

Veelgi keerulisem, ütles Davis, on see, et kumbki kahest geenist toodab tegelikult nelja erinevat valku, mis on moodustatud erinevate valgu segmentide alternatiivsetest splaissingutest.

Hoolimata sellistest tüsistustest, ütles Davis, lubab Jnk geenide edasine uurimine – eelkõige JNK molekulaarse sihtmärgi tuvastamiseks mitokondrites – mitte ainult paremat arusaamist apoptoosist, vaid ka võimalikest kliinilistest rakendustest.

"Kuigi meil on asjakohaste molekulaarsete mehhanismide tuvastamiseks ees veel palju tööd, annab see leid tulevaste katsete jaoks kriitilise tähtsusega raamistiku, " ütles Davis."See annab ka väga hea võimaluse ravimite väljatöötamiseks apoptoosi sisse- või väljalülitamiseks."

Eelkõige, ütles Davis, ravimid, mis võivad blokeerida JNK-d, et peatada apoptoosi insuldi, südameinfarkti või elundisiirdamise ajal, säilitaksid rakud, mis muidu tapetaks. Teise võimalusena võivad ravimid, mis aktiveerivad JNK-d ja aktiveerivad kasvajarakkudes selektiivselt apoptoosi, osutuda vähktõve ravis väga tõhusaks.

Populaarne teema