Alzheimeri tõbe käivitav ensüüm tuvastatud

Alzheimeri tõbe käivitav ensüüm tuvastatud
Alzheimeri tõbe käivitav ensüüm tuvastatud
Anonim

18. mai 2000 – Teadlased on tuvastanud ensüümi, mis reageerib ajurakkude toksilisele kahjustusele ja kutsub esile neurodegeneratsiooni, mis on sarnane Alzheimeri tõvega inimestel esinevaga.

Avastus, millest teatati ajakirja Nature 18. mai 2000. aasta numbris, pakub välja ühise mehaanilise seose Alzheimeri tõvega seotud ajurakkude vigastuse ja neurotoksiliste kahjustuste, sealhulgas oksüdatiivse stressi, eksitotoksiliste kemikaalide ja teadaolevate põhjuste vahel. hapnikunälg.

Writing in Nature, Howard Hughesi meditsiiniinstituudi uurija Li-Huei Tsai ja kolleegid Harvardi meditsiinikoolist viitavad sellele, et ensüüm kalpaiin võib olla sihtmärk ravimitele, mis on mõeldud Alzheimeri tõve põhjustatud ajukahjustuse progresseerumise aeglustamiseks või peatamiseks.Tsai meeskond leidis, et kalpaiin lõikab osadeks regulatoorse valgu nimega p35, mis aitab kaasa närvikoe arengule. Calpain jagab p35 kaheks valguks, p10 ja p25. P25 esinemine ajurakkudes kutsub esile mõnede surmavate valgutorkade moodustumise, mis võivad neid rakke kahjustada või tappa.

Möödunud aasta detsembris näitasid Tsai ja tema kolleegid Harvardi meditsiinikoolist, et p25 valgu fragment säilitab p35 aktiivsuse ja suudab sisse lülitada cdk5 – ensüümi, mille p35 tavaliselt sisse lülitab –, mis katalüüsib närvikoe ehitust ja säilitamist. arenduse ajal.

Tsai rühm näitas, et probleemid algavad siis, kui p25 kaotab kriitilise sihtmärgisegmendi, mis sisaldub p35-s, nii et p25 "lülitub sisse" cdk5 ja võimaldab tal liikuda läbi raku tsütoplasma, hüperfosforüülides teisi valke – eelkõige tsütoskeleti ehitust. blokeerida valku nimega tau. Muutunud tau-valk muutub vähem võimeliseks tsütoskeleti valkudega seonduma ja agregeerub surmavateks neurofibrillaarseteks puntrateks, mida täheldatakse Alzheimeri tõve poolt laastatud ajurakkudes.

Pärast avastamist, et p35 on lõigatud kaheks valguks, oli Tsai meeskonna järgmine ülesanne tuvastada p35 lõhustamise eest vastutav ensüüm. Ensüümi identiteedi võti ilmnes, kui Tsai ja tema kolleegid leidsid, et k altsiumi suurenenud tase mängis rolli p35 lõhustumises.

"Hiire ajurakkude kultuurides täheldasime, et ravim, mis suurendab rakusisest k altsiumi, kutsub esile ka p35 lõhustumise neuronites," ütles ta. "Järgmisena avastasime in vitro süsteemi kasutades, et k altsiumi lisamine värsketele ajulüsaatidele kutsus esile ka p35 lõhustumise."

Teadlased ravisid seejärel ajulüsaate mitme k altsiumist sõltuvate ensüümide inhibiitoriga, et näha, kas üks inhibiitor blokeerib p35 lõhustumise. Nad leidsid, et kalpaiini inhibiitorid blokeerisid täielikult p35 lõhustumise. Täiendavad katsed kinnitasid, et kalpaiin on peamine ensüüm, mis lõikab p35.

Seos neurotoksilisuse ja kalpaiini poolt indutseeritud p35 lõhustumise vahel ilmnes, kui teadlased tekitasid kultiveeritud neuronitele neurotoksilisi kahjustusi, blokeerides samal ajal k altsiumi.

"Leidsime, et kui blokeerisime k altsiumi sissevoolu väljastpoolt rakku või takistasime k altsiumi vabanemist raku seest, takistasime p35 lõhustumist," ütles Tsai. "See tähelepanek näitas tugev alt, et need erinevad neurotoksilised protsessid häirivad k altsiumi taset ja põhjustavad seetõttu kalpaiini aktivatsiooni."

Teise olulise avastusena näitasid Tsai ja tema kolleegid rakukultuuri uuringutes, et p35 lõhustumist kutsuvad esile Ab-peptiidid, väikesed valgud, mis moodustavad Alzheimeri tõve korral ajurakke ummistavad naastud. Selliste naastude teket ajurakkudes peetakse üheks Alzheimeri tõve tunnuseks ja arvatakse, et see aitab kaasa ajurakkude surmale. Teadlased näitasid ka, et cdk5 või kalpaiini inhibeerimine vähendas märkimisväärselt Ab-peptiidist põhjustatud rakusurma.

"Need tähelepanekud on väga põnevad, sest siiani on Alzheimeri tõve patogeneesis osalenud ainult Ab-peptiidid," ütles Tsai."Kuigi arvati, et teised neuronaalsed solvamised, mis häirivad k altsiumi homöostaasi, soodustavad inimesi neurodegeneratsiooni tekkeks, ei ole sellise kahjustuse selgitamiseks olnud head molekulaarset mehhanismi. Usun, et kalpaiin annab vähem alt osa vastusest."

Tsai sõnul võivad ravimid, mis inhibeerivad kas kalpaiini või cdk5, osutuda kasulikuks Alzheimeri tõvega seotud neurodegeneratsiooni vähendamisel.

"Kalpaiini või cdk5 täielik inhibeerimine ei pruugi olla soovitav," lisas ta, "sest cdk5 on vajalik normaalseks neuronaalseks funktsioneerimiseks ja vajalik võib olla ka kalpaiin.

"Seega võib terapeutilistel eesmärkidel olla parem kasutada ravimeid, mis pärsivad ainult teatud ensümaatilist aktiivsust, eesmärgiga haiguse algust edasi lükata," ütles Tsai.

Ta spekuleeris ka, et diagnostilised testid p25 esinemise tuvastamiseks tserebrospinaalvedelikus võivad anda Alzheimeri tõve varase näitaja ja võimaldada arstidel alustada ravi varem.

Tsai rõhutas, et kuigi kalpaiin näib mängivat Alzheimeri tõvega seotud rakukahjustuses keskset rolli, on "Alzheimeri tõbi multifaktoriaalne haigus ja see on tõenäoliselt vaid üks mehhanismidest."

Populaarne teema