Immuunsüsteemi lüliti juhib valgete vereliblede saatust

Immuunsüsteemi lüliti juhib valgete vereliblede saatust
Immuunsüsteemi lüliti juhib valgete vereliblede saatust
Anonim

26. mai 2000 – Suurendades või vähendades teatud valgu taset, saavad teadlased kontrollida valgete vereliblede arengusaatust.

Leid on esimene tõend selle kohta, et imetajate immuunsüsteemi rakud reageerivad sellisele kahekordsele kontrollimehhanismile. Avastus tõstatab võimaluse, et teadlased võivad kasutada arengulülitit immuunsüsteemi manipuleerimiseks, et toota spetsiifilisi haigusega võitlevaid rakke. Lisaks võib ravimite või geeniteraapia kasutamisega ümberlülitamine käivitada ebaküpsete vererakkude õige arengu, mille küpsemine teatud vähivormide korral peatub.

Ajakirja Science 26. mai 2000. aasta artiklis teatavad Howard Hughesi meditsiiniinstituudi uurija Harinder Singh ja tema kolleeg Rodney DeKoter, et transkriptsioonifaktori PU.1 kontsentratsioon eellas-immuunrakkudes määrab, kas need rakud muutuda makrofaagideks või B-rakkudeks.

Transkriptsioonifaktorid on valgud, mis aktiveerivad geene, et transkribeerida nende teave messenger-RNA-ks. Makrofaagid on valged verelibled, mis ründavad baktereid ja teisi sissetungijaid, neelates neid endasse ja seedides; samas kui B-rakud genereerivad antikehi, mis märgistavad võõrvalke kandvaid patogeene, märgistades neid teiste immuunrakkude rünnakuks.

Varasemates uuringutes näitasid Singh ja tema kolleegid Chicago ülikoolist, et geeni PU.1 väljatõrjumine hiirtel kõrvaldas selliste hiirte võime toota valgeid vereliblesid. Teadlased leidsid, et PU.1 lülitas sisse makrofaagide või B-rakkude eellasrakkudele spetsiifilised geenid, mis on vajalikud nende normaalseks diferentseerumiseks küpseteks rakkudeks.

"See jättis meile mõistatuse," ütles Singh. "Kui seda transkriptsioonifaktorit on vaja erinevate rakutüüpide arendamiseks immuunsüsteemis – millest igaüks väljendab väga erinevaid geenide komplekte –, kuidas saaks üks tegur osaleda nende väga erinevate geeniekspressiooniprogrammide reguleerimises?"

Uurides PU.1 rolli arengus, lõid teadlased meetodi hiire mutantsete eellasvererakkude eraldamiseks, millel puudus PU.1. Kui nad olid PU.1-puudulikud rakud kogunud, kasutasid nad viirusvektorit, et PU.1 geenid rakkudesse tagasi viia.

"Leidsime, et need rakud, mille edasine areng oli muul viisil blokeeritud, taastasid oma võime korralikult diferentseeruda makrofaagideks või B-rakkudeks, kui nad said PU.1 geeni," ütles Singh.

Selle katse silmatorkav tulemus, ütles Singh, oli see, et saadud makrofaagid väljendasid PU.1 valgu kõrgeid kontsentratsioone, samas kui B-rakud ekspresseerisid madalaid kontsentratsioone.

"See oli päris üllatus," ütles Singh. "Kuigi on teatatud, et PU.1 tase oli makrofaagides ja B-rakkudes erinev, ei ole keegi sellele erinevusele funktsionaalset tähtsust omistanud."

Pu.1 taseme funktsionaalse rolli uurimiseks immuunrakkude diferentseerumisel tõstsid teadlased järgmiseks PU.1 taset normaalsetes eellasrakkudes. Nad leidsid, et kõrgem PU.1 tase põhjustas rakkude muutumise makrofaagideks, mitte B-rakkudeks.

Ja kolmandas katsekomplektis sisestasid teadlased PU.1 valgu kärbitud vormi rakkudesse, millel puudus PU.1, ja avastasid, et see "nõrgestatud" transkriptsioonifaktor päästis tõhus alt B-rakkude arengu, kuid mitte makrofaagidest.

"Seega oleme näidanud, et madalam kontsentratsioon või madalam aktiivsus tähendab nende rakkude arengut, muutes need B-rakkudeks," ütles Singh. "Ja vastupidi, regulaatori kõrgemad kontsentratsioonid toodavad makrofaage.

"Mõte, et transkriptsioonifaktori erinevad kontsentratsioonid võivad kontrollida erinevate rakutüüpide arengut eellasrakkudest, on olnud arengubioloogide seas atraktiivne ja levinud seisukoht," ütles Singh. "Kuid on olnud äärmiselt raske näidata, et see põhimõte kehtib tegelikult igas konkreetses organismis."

Singh märkis, et kuigi teadlased on näidanud, et arenevad äädikakärbsed kasutavad erinevate embrüonaalsete rakutüüpide tekke kontrollimiseks teatud transkriptsioonifaktorite tasemeid, "ei ole selle mehhanismi kohta imetajate süsteemides kindlaid tõendeid., pakume häid tõendeid selle kohta, et immuunsüsteemis ja loomulikult imetajatel üldiselt on kontsentratsioonil põhinev kontroll."

Singh rõhutas, et vaatamata PU.1 tähtsusele, ei ole see kindlasti immuunrakkude diferentseerumise ainus määraja.

"Usume, et erinevate vererakkude liinide arengu käivitab teatud transkriptsioonifaktorite komplektide kombinatsioon ja nende tase üksteise suhtes," ütles ta.

Mõistmisel, kuidas PU.1 kontrollib immuunrakkude arengut, võib olla oluline meditsiiniline mõju, märkis ta.

"Kui me mõistame immuunrakkude arengut kontrollivat regulatiivset ahelat, saame neid teadmisi ära kasutada selliste ravimeetodite väljatöötamiseks, mis suunavad eellasrakud terapeutilistel eesmärkidel eristama teatud rakutüüpe," ütles ta.

"Samuti hõlmavad paljud immuunsüsteemi vähid vererakkude diferentseerumise katkemist. Võimalik, et PU.1 aktiivsuse suurendamiseks võidakse välja töötada ravimeid või geeniteraapiat, mis blokeerib nende vähirakkude diferentseerumise ja muudab need healoomuliseks."

Populaarne teema