Teadlased tuvastavad peamise ensüümi aneurüsmi arengus

Teadlased tuvastavad peamise ensüümi aneurüsmi arengus
Teadlased tuvastavad peamise ensüümi aneurüsmi arengus
Anonim

Leidud soovitavad tapjahaiguse ennetavat ravi

St. Louis, 24. mai 2000 – Kuni 9 protsenti üle 65-aastastest inimestest kannab viitsütikuga pommi, mis ühel päeval võib nad mõne minutiga tappa: nõrk piirkond aordis, südamest väljuv peaarter. Kui aort rebeneb nagu ülepuhutud sisetoru, voolab see verd kõhtu, peatades vereringe. Nüüd on teadlased tuvastanud võtmeensüümi, mis kahjustab aordi seina. Samuti on nad avastanud, et ravim nimega doksütsükliin, mida praegu kasutatakse antibiootikumina, hoiab ensüümi kontrolli all ja aitab hiirtel vältida kõhuaordi aneurüsme.

"See võib osutuda esimeseks teostatavaks farmakoloogiliseks ravimeetodiks aneurüsmi laienemise ärahoidmiseks patsientidel," ütleb Robert W. Thompson, M.D., Washingtoni ülikooli ülikooli kirurgia, radioloogia ning rakubioloogia ja füsioloogia dotsent. Meditsiin St. Louisis. Thompson ja tema kolleegid teatasid oma leidudest ajakirja The Journal of Clinical Investigation (JCI) 1. juuni numbris.

Kõhuaordi aneurüsmid tapavad igal aastal vähem alt 15 000 ameeriklast, kuigi see arv võib olla suurem, sest mõnikord on sellised surmajuhtumid tingitud südameatakkidest. Ükski praegune ravi ei saa takistada väikeste aneurüsmide suurenemist ja kui suur aneurüsm avastatakse enne selle rebenemist, on ainsaks võimaluseks operatsioon.

Aneurüsmid tekivad, kui elastiin, struktuurne valk, laguneb, võimaldades seinal õhupalliga välja tulla. Teadlased on pikka aega kahtlustanud, et ensüümid, mida nimetatakse metalloproteinaasideks (MMP-d), vastutavad elastiini lagundamise eest aordi seinas.Kuid nad ei tea, kumba selle suure pere liiget süüdistada.

Selle küsimuse lahendamiseks perfuseerisid teadlased hiirte aordi ensüümi elastaasi madala kontsentratsiooniga, põhjustades aordi seina vigastusi. Elastaas kadus 24 tunni jooksul, kuid 21-l 23-st perfuseeritud hiirest oli 14 päeva pärast kõhuaordi aneurüsm (defineeritud kui aordi läbimõõdu vähem alt kahekordistumine). Suurenenud piirkonda imbusid põletikulised rakud, eriti makrofaagid. Antikehauuringud näitasid, et need rakud sekreteerivad mitut erinevat metalloproteinaasi, sealhulgas ühte nimetusega MMP-9.

Aordi aneurüsmide hiiremudeli töötasid välja osaliselt endine veresoontekirurgia teadur Robert Pyo, M.D., ja Thompsoni labori praegune teadur Jason K. Lee, M.D. Pyo ja Lee on JCI artikli kaks esimest autorit.

Et teha kindlaks, kas metalloproteinaasid võivad olla seotud aneurüsmi tekkega, andsid teadlased teisele hiirte rühmale 14 päeva jooksul pärast elastaasi perfusiooni doksütsükliini, mis toimib mittespetsiifilise MMP inhibiitorina.Ainult 50 protsendil neist loomadest tekkis kõhuaordi aneurüsm, mis viitab MMP osalemisele.

Et välja selgitada, kas MMP-9 või selle sugulane MMP-12 on võtmemängija, uurisid teadlased hiiri, kellel puudus kas ensüüm või mõlemad ensüümid. Geneetiliselt muundatud loomi valmistasid meditsiinikooli õppejõud Robert M. Senior, M.D., J. Michael Shipley, Ph.D. ja Steven D. Shaprio, M.D..

Neliteist päeva pärast elastaasi perfusiooni tekkis 94 protsendil muutumatul kujul hiirtel ja 100 protsendil MMP-12 puudulikkusega hiirtest kõhuaordi aneurüsm. Nende loomade aordid olid tavapärasest 2,4 korda laiemad. Kuid aneurüsmid tekkisid ainult 40 protsendil MMP-9 puudulikkusega hiirtest ja ainult 20 protsendil hiirtest, kellel oli nii MMP-9 kui ka MMP-12 puudulikkus. Mõlemat tüüpi hiirtel, kellel puudus MMP-9, oli elastiin hästi säilinud, kuigi põletikulised rakud olid nende aordi imbunud.

Kui MMP-9 puudulikkusega hiiri kiiritati (luuüdi tapmiseks) ja siirdati neile normaalsete hiirte luuüdi, muutusid nende aordid pärast elastaasiravi oluliselt suuremaks.Kuid MMP-9 puudulikkusega hiirte luuüdil seda mõju ei olnud. "Need tulemused viitavad sellele, et põletikuliste rakkude poolt toodetud MMP-9 on üks kõhuaordi aneurüsmide tekke võtmeid," ütleb Thompson.

Ta loodab, et need leiud ja kahe kliinilise pilootuuringu tulemused viivad doksütsükliini mitmekeskuselise uuringuni väikese kõhuaordi aneurüsmide raviks. 1999. aastal andis tema rühm ühenädalase ravimikuuri kaheksale patsiendile, kelle aneurüsme oli plaanis kirurgiliselt parandada. Operatsiooni käigus eemaldatud aneurüsmi koe analüüs näitas, et doksütsükliini võtnud patsientidel oli MMP-9 produktsioon arteri seinas viis korda väiksem kui neil, kes seda ravimit ei võtnud. See viitab sellele, et doksütsükliin võib inhibeerida nii inimestel kui ka hiirtel aneurüsmi suurenemist. Hiljutises pilootuuringus näitasid Thompson ja teised, et doksütsükliin näib olevat ohutu ja hästi talutav kõhuaordi aneurüsmidega patsientidele."Kuigi seda ravimit on antibiootikumina ohutult kasutatud rohkem kui 40 aastat, pidasime oluliseks viia läbi uuring selle konkreetse patsientide populatsiooniga," ütleb Thompson.

Samal ajal aitavad Thompson ja teised Washingtoni ülikooli veresoontekirurgid opereeritavate aneurüsmidega patsiente, tehes traditsioonilisest protseduurist vähem invasiivset operatsiooni, mis avab kõhu, et asendada aordiseina nõrk segment. Uue endoluminaalse stendi protseduur kasutab kateetrit, et sisestada transplantaat läbi reiearteri kubemest. Kui transplantaat jõuab parandamist vajavasse piirkonda, laiendatakse see ja hoitakse paigal stentidega. Thompson osales mitmetes selle protseduuri kliinilistes uuringutes, mida juhtis Gregorio A. Sicard, M.D., meditsiinikooli veresoontekirurgia juht. FDA kiitis 1999. aasta oktoobris heaks kaks endoluminaalset siirikuseadet ja Washingtoni ülikooli rühm on nüüd ravinud enam kui 200 patsienti – rohkem kui ükski meeskond riigis."Endoluminaalne stendiprotseduur on muutnud kõhu aneurüsmide kliinilist ravi," ütleb Thompson, "kuna see võimaldab patsientidel viie kuni seitsme päeva asemel 24 tunni jooksul koju minna ja väldib avatud operatsiooni tüsistusi."

Thompson loodab tulevikus anda patsientidele ennetavaid ravimeid, mitte ainult laienenud aneurüsme parandada. "Me eeldame, et farmakoloogiliste ravimeetodite, nagu doksütsükliin, väljatöötamine vähendab vajadust kirurgilise parandamise järele," ütleb ta ja juhib tähelepanu sellele, et väikseid aneurüsme saab juba praegu suure täpsusega tuvastada mitteinvasiivsete testidega, nagu kõhuõõne ultraheli.

Pyo R, Lee JK, Shipley JM, Curci JA, Mao D, Ziporin SJ, Ennis TL, Shapiro SD, Senior RM, Thompson RW. Maatriksi metalloproteinaas-9 (želatinaas B) sihipärane geenihäire pärsib eksperimentaalsete kõhuaordi aneurüsmide arengut. The Journal of Clinical Investigation 105, 1641-1649, 1. juuni 2000.

Populaarne teema