Tuvastati allergia ja astma molekulaarstruktuur

Tuvastati allergia ja astma molekulaarstruktuur
Tuvastati allergia ja astma molekulaarstruktuur
Anonim

EVANSTON, Ill. – Läbimurde käigus, mis võib mõjutada enam kui 50 miljonit allergiat ja astmat põdevat ameeriklast, on Northwesterni ülikooli ja Harvardi meditsiinikooli teadlased tuvastanud kahe molekuli interaktsioonikompleksi struktuuri, mis on inimeste allergilise reaktsiooni keskmes.

Antikehade nuumrakkude retseptoriga seondumise avastamine võib viia uue ravimite klassi väljatöötamiseni, mis ründavad allergiat nende tekkekohas, hoides ära vabanevate kemikaalide kaskaadi, mis põhjustab sügelust, aevastamist ja ummikuid. allergiate, astma ja anafülaktilise šoki eluohtliku hingamishäirega.Tänapäeva kaubanduslikud ravimid ravivad sümptomeid alles siis, kui allergiline reaktsioon on juba ilmnenud.

Leidud, mis avaldatakse 20. juulil ajakirjas Nature, võivad samuti viia uudsete autoimmuunhaiguste ravimeetoditeni ja antikehadel põhinevate paremate vähiravini.

Teadlased määrasid struktuuri, pildistades antikeha immunoglobiin-E (IgE) molekulaarse kompleksi ja selle kõrge afiinsusega retseptori kristalle, kasutades täiustatud fotonallika (APS) sünkrotroni poolt toodetud ülim alt säravaid röntgenikiirgusid. Argonne'i riiklikus laboris Illinoisis.

"Selleks, et ravimeid tõhus alt kavandada, peab keemik teadma sihtmolekulide struktuuri ja kuju," ütles uuringut juhtinud Northwesterni röntgenkristallograaf Theodore S. Jardetzky. "Meie avastus annab kolmemõõtmelise pildi sellest, kuidas need kaks molekuli interakteeruvad, näidates, kus ja kuidas antikeha retseptoriga seondub. See on väärtuslik teave ravimidisaini maailmas."

Inimese immuunsüsteemis olevad antikehad toimivad antigeenide, kehale võõraste molekulide antennidena ja kinnituvad immuunsüsteemi rakkude pinnal olevate antikeharetseptorite külge. Kui antigeenid tuvastatakse, aktiveerivad antikehad rakud. Pärast käivitamist reageerivad rakud immuunsüsteemi kaitsemehhanismide tulva valla päästmisega.

Allergia ja astma korral ankurdab nuumrakkude pinnal olev kõrge afiinsusega immunoglobiin-E retseptor IgE, antikeha, mis tunneb ära allergeenid ja käivitab nuumrakud tootma histamiini, leukotrieene, tsütokiine ja muid laia toimega efektoreid. aineid, põhjustades sümptomeid, mis ulatuvad kergelt tüütutest kuni eluohtlikeni.

Jardetzky võrdleb retseptori ja antikeha vahelist koostoimet luku ja võtmega. "Antikeha on võti, mis sobib nuumraku retseptori lukku. Kui allergeen, näiteks kassi kõõmas olev molekul, kinnitub antikeha külge, annab see signaali võtme keeramiseks.See on siis, kui nuumrakk vallandab kemikaalid, mis tekitavad kehas sellist laastamistööd."

Teadlaste avastuse tähtsus seisneb teadmises, kuidas "lukk" ja "võti" omavahel suhtlevad. Jardetzky ja tema kolleegid tegid kindlaks, et IgE antikeha seondub retseptoril kahes kohas ja et antikeha võib oma kuju tõttu olla ravimiteraapia jaoks parem sihtmärk kui retseptor.

"Idee on kujundada molekulid, mis takistaksid IgE seondumist retseptoriga," ütles Jardetzky, kes on biokeemia, molekulaarbioloogia ja rakubioloogia dotsent. "Nüüd, kui me teame antikeha ja retseptori struktuure, usume, et oleks lihtsam leida inhibiitormolekule, mis kinnituvad antikeha külge, takistades seeläbi võtme lukusse sobitumist."

IgE retseptori geeni kloonis 14 aastat tagasi Jardetzky kaastöötaja Jean-Pierre Kinet, Harvardi meditsiinikooli patoloogiaprofessor ja Beth Israel Deaconessi meditsiinikeskuse allergia- ja immunoloogialabori direktor.

"Olen seda hetke oodanud 15 aastat," ütles Kinet. "Kristallid ja struktuurid, mida nad meile näitavad, on fantastilised.

"Antikeha-retseptori struktuuriga on kindel võimalus leida uus ravim, mida saaks IgE pärssimiseks suukaudselt võtta. Praegused anti-IgE ravimeetodid, mida kasutatakse kõige raskemate allergia- ja astmajuhtude korral, hõlmavad antikehade süstimine vereringesse üks või kaks korda kuus. See ei ole elujõuline ravi inimestele, kes kannatavad näiteks heinapalaviku all."

Jardetzky tunnustab väga kõrge intensiivsusega röntgenikiirgust DuPont-Northwestern-Dow valgusvihus APS-is, mis võimaldab teadlastel kujutada struktuuri 3,5 angströmi kaugusel. Angström on üks kümnemiljardik meetrist ehk umbes sajamiljondik tollist. Need mõõtmed on umbes 100 000 korda väiksemad kui rakk või 100 kuni 1 000 korda väiksemad kui viirus. See eraldusvõime oli kriitilise tähtsusega täpse pildi saamiseks sellest, kuidas 5000 aatomit antikeha-retseptori struktuuris on kokku pandud.

Kuna need on nii väikesed, ei saa antikeha- ja retseptorimolekule otse pildistada. Selle asemel kasutasid teadlased paljusid neist molekulidest pildistatava kristalli loomiseks. Röntgendifraktsiooni meetodit kasutades pommitasid nad kristalli röntgenikiirtega, mis põrkasid kristallis olevatelt aatomitelt tagasi. Seda teavet kogudes ja analüüsides määrasid Jardetzky ja tema kolleegid iga aatomi asukoha struktuuris.

"Selle keerulise struktuuri lahendamine tuleb kriitilisel ajal, sest allergiate ja astma levimus arenenud riikides kasvab," ütles Jardetzky.

Lisaks Jardetzkyle ja Kinetile on töö autoriteks veel Scott C. Garman, Beth A. Wurzburg ja Svetlana S. Tarchevskaya Northwesternist.

Uurimist toetasid riiklikud terviseinstituudid, Pew Scholars'i biomeditsiiniteaduste programm, Heska Corporation ja Ameerika Vähiliit.

Populaarne teema