BRCA1 vähigeen mängib DNA kontrollikompleksis keskset rolli

BRCA1 vähigeen mängib DNA kontrollikompleksis keskset rolli
BRCA1 vähigeen mängib DNA kontrollikompleksis keskset rolli
Anonim

Viimase kümnendi jooksul on teadlased suutnud kindl alt seostada BRCA1 geeni mutatsioone perekondliku rinna- ja munasarjavähiga. Tegelik kaasatud mehhanism on aga nendest mööda hiilinud. Millist rolli mängib BRCA1 tervises ja kuidas geeni spetsiifilised vead põhjustavad vähki?

Ajakirja Celli 21. juuli numbris teatasid The Wistari Instituudi teadlased, et valk BRCA1 asub olulise DNA kontrollikompleksi katalüütilises südames. Kompleks vastutab geene transkribeeriva rakusüsteemi füüsilise juurdepääsu koordineerimise eest DNA-le.Mutant BRCA1 häiriks kompleksi funktsiooni, nii et kriitilised geenid võivad olla sobimatult aktiveeritud või inaktiveeritud. Sellised kontrollivead võivad muuta normaalse raku vähirakuks.

"Võib juhtuda, et kogu mõistatust, kuidas BRCA1-ga seotud probleemid põhjustavad vähki, saab seletada sellega, et vaadeldakse, kuidas spetsiifilised mutatsioonid häirivad DNA kontrollkompleksi, milles leiame BRCA1," ütleb Ph.D Ramin Shiekhattar.., Wistari Instituudi dotsent ja uuringu vanemautor. "Samuti võivad kompleksis olevad muud valgud osutuda kasulikuks rinna- ja munasarjavähi eelsoodumuse skriinimisvahenditena."

DNA kaksikheeliksi kujul on pikk molekulaarne geneetiliste juhiste ahel, mis on talletatud iga raku tuumas. Korra hoidmiseks on loodus välja töötanud meetodi DNA tihedaks pakkimiseks, et muuta geenid transkriptsiooni jaoks kättesaamatuks. DNA keerdub ümber väikeste valkude, mida nimetatakse histoonideks, ja seejärel keerdub kõrgema järgu struktuuriks, mida nimetatakse kromatiiniks.Kromatiin moodustub kromosoomideks, millest inimese rakus on 23 paari.

DNA kontrollkompleksi, mis sisaldab BRCA1, nimetatakse SWI/SNF. SWI/SNF-i ülesanne on kromatiini ümber kujundada – seda lahti kerides või muul viisil ümber kujundades –, et võimaldada raku transkriptsioonimasinatel juurdepääs DNA-le. Kontrollkompleksid, nagu SWI/SNF, on normaalse raku korrapärase eluea säilitamiseks üliolulised. Hinnanguliselt ekspresseerub igal ajahetkel aktiivselt vaid kümnendik inimese geenidest ja iga rakutüüp ekspresseerib oma geene omapäralistel viisidel.

"Sisuliselt vabastavad need kompleksid DNA lahti või lahti, et võimaldada erinevatel rakuprotsessidel geenidele juurde pääseda," ütleb Shiekhattar. "Leidsime, et BRCA1 on seotud ühega neist kompleksidest, mis DNA lahti pakkib."

SWI/SNF kompleksis olevat valku, millega BRCA1 otseselt interakteerub, nimetatakse BRG1-ks. 18 valgust, mis moodustavad SWI/SNF, arvatakse, et BRG1 on kompleksi aktiivne keskus, teised valgud toetavad selle funktsiooni erineval viisil.

"BRG1 ise on meie jaoks huvitav, sest BRG1 mutatsioonid, nagu ka BRCA1 mutatsioonid, võivad põhjustada vähki," märgib Shiekhattar. "BRCA1 ja teise geeni BRCA2 mutatsioonid on seotud suure protsendi perekondlike rinna- ja munasarjavähkidega, kuid need moodustavad vaid väikese protsendi - võib-olla 5 protsenti - nendest vähivormidest üldiselt. Võib juhtuda, et mutatsioonid SWI/SNF-is kompleksvalgud – eelkõige BRG1 – moodustavad seletamatu enamuse nendest vähivormidest."

Lisaks, kui Shiekhattar ja tema meeskond uurisid, milline osa BRCA1-st interakteeris BRG1-ga, leidsid nad, et valgu asjakohane piirkond vastab BRCA1 geeni lõigule, mida nimetatakse eksoniks 11 – geeni osale, milles on leitud suur hulk vähiga seotud mutatsioone. See tähelepanek kipub kinnitama BRCA1 ja BRG1 ja suurema SWI / SNF kompleksi ühendavate leidude olulisust. Samuti esineb enamik, kui mitte kogu rakkudes leiduvast BRCA1-st SWI/SNF kompleksis, mis viitab selle rolli ülimuslikkusele BRCA1 jaoks.

Daniel A. Bochar, Ph.D., on ajakirja Cell esimene autor. Teised Wistari kaasautorid on Ph.D. Hideo Beniya ja Ph.D. Alexander Kinev. Täiendavad kaasautorid on William S. Lane Harvardi ülikoolist; Yutong Xue ja Weidong Wang riiklikest tervishoiuinstituutidest; ning Lai Wang ja Fatah Kashanchi UMDNJ-New Jersey meditsiinikoolist. Töö rahastas The W.W. Smithi heategevusfond.

Populaarne teema