Mutantsed valgud kogunevad valikuliselt Huntingtoni tõvest mõjutatud neuronitesse

Mutantsed valgud kogunevad valikuliselt Huntingtoni tõvest mõjutatud neuronitesse
Mutantsed valgud kogunevad valikuliselt Huntingtoni tõvest mõjutatud neuronitesse
Anonim

Emory ülikooli meditsiinikooli teadlased on avastanud, et Huntingtoni tõve tekkega seotud mutantsete valkude fragmendid akumuleeruvad selektiivselt ja moodustavad agregaate aju neuronite tuumades ja aksoniterminalides, mis on konkreetselt mõjutatud. haiguse poolt. See leid võib aidata selgitada, miks need mutantsed valgud, kuigi neid ekspresseeritakse laialdaselt kogu kehas, tapavad ainult teatud neuroneid aju juttkehas ja ajukoores.

Uuring, mille viisid läbi Emory neurogeneetik Ph.D. Xiao-Jiang Li ja tema kolleegid, avaldati ajakirja Nature Genetics 2000. aasta augustinumbris.

Huntingtoni tõbi on pärilik, progresseeruv neurodegeneratiivne haigus, mis mõjutab praegu 30 000 ameeriklast. Haigust iseloomustavad liikumishäired, psühhiaatrilised tüsistused ja dementsus. Veel 150 000 isikul on 50% risk haiguse eest vastutava geeni pärimiseks. Huntingtoni tõve vastu ei ole ravi ega tõhusat ravi.

Kuigi Huntingtoni tõve täpne mehhanism pole teada, teavad teadlased, et see tuleneb teatud tüüpi geneetilisest veast, mida nimetatakse huntingtiini valku kodeeriva geeni CAG-i kolmekordseks ekspansiooniks. CAG kodeerib aminohapet, mida nimetatakse glutamiiniks. Selle mutatsiooni tulemusena kannab mutantvalk pikenenud glutamiini kordust. Kuigi mutantset huntingtiini valku ekspresseeritakse laialdaselt kogu kehas, sealhulgas suurtes elundites, nagu süda ja maks, näib see põhjustavat ainult teatud neuronite kadu ja talitlushäireid ajujuhe ja ajukoores – piirkondades, mis mõjutavad kognitiivset funktsiooni ja liigutuste koordineerimist..

Mutantne huntingtiini valk ei ole rakkudele toksiline, välja arvatud juhul, kui see lõhustatakse ja lagundatakse väiksemateks fragmentideks, mis sisaldavad piklikku kordust, misjärel muutub see rakkudele surmavaks ja moodustab agregaate. Inimestel koonduvad mutantsed fragmendid kokku, moodustades agregaate ja mõjutades teatud tüüpi neuroneid. Mutantse huntingtiini valgu agregaate on kasutatud nende toksiliste valgufragmentide patoloogilise markerina sellest ajast peale, kui teadlased avastasid mitu aastat tagasi, et nendest mutantsetest valkudest agregaadid moodustuvad Huntingtoni aju neuronites.

Dr Li ütleb, et agregaatide täpne roll Huntingtoni tõve puhul on endiselt lai alt vaieldav. Mõned teadlased usuvad, et agregaadid on haiguse kõrvalsaadus ja neil võib olla kaitsev toime, absorbeerides kõik mutantsed valgud koos ja vähendades seeläbi toksilisust, samas kui teised arvavad, et agregaadid on Huntingtoni tõve põhjuseks.

Teadlasi on aga hämmastanud, miks mutantsed valgud tapavad ainult neuroneid, mitte teisi rakke, ja miks, kuigi paljudes neuronites leidub agregaate, surevad ainult teatud neuronid.

Koostöös Glasgow ülikooli doktor Peggy Shelbourne'iga avastas doktor Li grupi järeldoktor He Li, et mitte ainult ei esine suuri mutantsete valkude agregaate. teatud neuronaalsete rakkude tuumades, aga ka seda, et mutantsete valgufragmentide tillukesed agregaadid esinevad ajupiirkonnale vastavate rakkude ja Huntingtoni tõvest spetsiifiliselt mõjutatud neuronites.

Aksonid on neuronite teravad laiendused, mis kannavad ajuimpulsse neuronitest eemale teiste rakkude poole. Aksonid sisaldavad väikseid vesiikuleid, mis salvestavad neurotransmittereid ja vabastavad need neuroni stimuleerimisel või ergutamisel, seega on need vesiikulid neuronite suhtluses väga olulised. Dr Li ja tema kolleegid leidsid, et mutantsed huntingtiini fragmendid mõjutavad neurotransmitterite talletamist vesiikulites. Mutantsete valkude fragmendid või nende agregaadid blokeerivad tõenäoliselt aksonites olevad vesiikulid ja seega pärsivad neurotransmitterite vabanemist.

"Meie järeldus, et mutantsed huntingtiini valgud akumuleeruvad ja agregeeruvad selektiivselt nendes neuronites, mida mõjutab Huntingtoni tõbi, võib tähendada, et nendel neuronitel on spetsiifilised ensüümid või valgud, mis loovad soodsa keskkonna toksiliste mutantse valgu fragmentide kogunemiseks. mõjutada neuronaalset suhtlust,“selgitab dr Li. "Kui see nii on, võidakse välja töötada ravimeid nende spetsiifiliste ensüümide või valkude sihtimiseks, et vältida lagunemist või lõhustumist, mis põhjustab toksiliste fragmentide moodustumist ja kogunemist ajus."

Dr. Li rühm kasutab praegu Huntingtoni tõve jaoks hiiremudeleid, mis arendavad neuronites agregaate, mis ei näita ilmset neurodegeneratsiooni, kuid mis lõpuks põhjustavad käitumis- ja liikumishäireid. See näitab, et mürgised huntingtiini fragmendid tekivad enne sümptomite ilmnemist, ütleb ta, mis peaks olema Huntingtoni tõve varajaste patoloogiliste sündmuste oluline näitaja ja selgitama terapeutiliste strateegiate sihtmärki.

Dr. Li usub, et avastus, et mutantse valgu fragmendid kogunevad selektiivselt teatud neuronitesse, mõjutab ka teisi neurodegeneratiivseid haigusi, mis tulenevad sarnastest kolmekordselt korduvatest geneetilistest mutatsioonidest.

Tema uurimistööd toetavad riiklikud tervishoiuinstituutid, pärilike haiguste sihtasutus ja Ameerika Huntingtoni tõve selts.

Populaarne teema