2023 Autor: Bailey Leapman | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-05-20 22:44
ANN ARBOR, Mich. – Michigani ülikooli põhjaliku vähikeskuse teadlased on avastanud salarelva meditsiinile teadaoleva vähi immuunteraapia võimsaima vormi taga.
Teadlased nimetavad seda transplantaat-leukeemia efektiks ja see ilmneb siis, kui annetatud luuüdist pärinevad uued immuunrakud, mida nimetatakse transplantaadiks, ründavad patsiendi pahaloomulisi rakke ja hävitavad need. See intensiivne immuunreaktsioon doonori ja peremeesrakkude vahel, mis järgneb tervelt doonorilt pärast luuüdi siirdamist, on päästnud tuhandete leukeemia, lümfoomi ja muud tüüpi vere- ja immuunsüsteemivähiga patsientide elud.
Uuringus, mis avaldatakse 16. oktoobril Nature Medicine'i täiustatud veebiväljaandes, kirjeldavad UM-i teadlased, kuidas antigeeni esitlevad rakud on transplantaadi ja leukeemia vähivastase toime jaoks üliolulised.
Avastus on märkimisväärne, sest see võib aidata muuta tsellularimmunoteraapia ohutumaks, tõhusamaks ja võimaluseks suuremale hulgale vähipatsientidele – eriti neile, kellele doonor ei ole kättesaadav või kes ei talu protseduuri kõrvalmõjusid.
"Me juba teadsime, et doonor-T-rakud on tõhusa GVL-vastuse jaoks olulised, kuid nüüd teame, et on veel üks rakk – antigeeni esitlev rakk ehk APC -, mis mängib protsessis kriitilist rolli," ütleb James L. M. Ferrara, M. D. kes juhib U-M CancerCenteri vere ja luuüdi siirdamise programmi.
Antigeeni esitlevad rakud on haruldased immuunsüsteemi rakud, mis näevad välja nagu meritäht. Nende ülesanne on seedida võõrrakkudest või patogeenidest pärinevaid valke, mida nimetatakse antigeenideks, ja esitada need T-rakkudele. See hoiatab immuunsüsteemi, et valmistuda sissetungijaga võitlemiseks. Kui APC-d esitlevad vähirakkude valke T-rakkudele, on T-rakud valmis vähki ründama.
"Leidsime, et ilma funktsionaalsete APC-deta, mis töötlevad ja T-rakkudele antigeene esitlevad, puudub transplantaat-leukeemia vastus ja vähk tuleb tõenäoliselt tagasi, " ütleb Pavan R. Reddy, M. D., siseteaduse abiprofessor. meditsiini Michigani ülikooli meditsiinikoolis, kes juhtis uuringut.
Reddy sõnul viitavad uurimistulemused sellele, et APC-de arvu ja aktiivsusega manipuleerimine võib parandada GVL-i vastust, vähendades samal ajal levinud siirdamisjärgse tüsistuse, mida nimetatakse transplantaat-peremehe-haiguseks ehk GVHD-ks, riski.
"GVHD tekib siis, kui doonori immuunrakud ründavad patsiendi nahka, maksa ja seedetrakti," selgitab Reddy. "See vallandab tohutu põletikulise reaktsiooni, mis võib patsiendi tappa, eriti kui ta on vanem või tal on muid meditsiinilisi probleeme."
Püüdes GVHD-d kõrvaldada, on teised teadlased soovitanud APC-de eemaldamist siirdatud doonorrakkudest vastav alt Ferrara andmetele. "Me teame, et APC-d on seotud transplantaat-peremeesorganismi haigusega, nii et inimesed ütlevad, et võtame APC-d välja ja siis saame vähivastase toime ilma GVHD riskita," selgitab ta. "Selles dokumendis öeldakse, et ei, te ei saa seda teha.
"Siirdik-leukeemia-efekti ja transplantaat-peremehe-haiguse vahel on tihe seos, " ütleb Ferrara. "Vähesed patsiendid saavad GVL-i kasulikke toimeid ilma GVHD toksiliste kõrvalmõjudeta. Kui aga leiame viise GVHD toksiliste mõjude vähendamiseks, võib immunoteraapia saada elujõuliseks võimaluseks paljudele vähipatsientidele."
Et uurida, mis juhtub transplantaadi ja leukeemia efekti ajal, kasutasid Reddy ja tema U-M kolleegid suuri kiirgusdoose, et hävitada geneetiliselt erinevate laborihiirte veri ja immuunsüsteem. Pärast iga looma immuunsüsteemi taastamist, kasutades kas funktsionaalset või mittefunktsionaalsete APC-de puhul inokuleeriti hiirtele vähirakke ja neile siirdati luuüdi, mis võis vähi ravida. Seejärel tegid teadlased kindlaks, millised hiired surid ägeda siiriku vastu peremeesorganismi haigusesse, millised hiired surid vähki ja millised hiired tekitasid vähirakkude hävitamiseks GVL-i vastuse.
"Doonor- ja peremeeshiired ühendati nii, et muuta nende antigeeni esitlevad rakud düsfunktsionaalseks, kas seetõttu, et nad olid doonoriga sama koetüübiga või kuna neil oli mutatsioon, mis takistas neil kasvajaantigeene T-rakkudele näitamast., "selgitab Reddy. "Põhimõtteliselt lõime loomad, kus kasvaja oli sama, antigeenid olid samad, doonori T-rakud olid samad, kuid APC oli düsfunktsionaalne. Ilma toimiva APC-ta ei olnud transplantaat-leukeemia efekti."
Teised teadlased on väitnud, et kasvajarakud võivad T-rakkudele otse antigeene esitleda, et stimuleerida vähivastast immuunvastust, kuid UM-uuringu tulemused näitavad, et vastus on liiga nõrk, et olla tõhus.
"APC-d purustavad vähirakkudest pärit valke või antigeene ja kuvavad need purustatud valgud nende pinnal, " ütleb Ferrara."Vähirakkudel on samad valgud, kuid nad ei ole APC purustamisprotsessi läbinud. Tundub, nagu oleksid APC-d meisterkokad, kes valmistavad antigeene nii, et need oleksid T-rakkudele eriti maitsvad. Selle asemel, et võtta vaid üks suutäis, lähevad nad tagasi sekunditeks või kolmandikeks."
Tulevaste uuringute käigus uurivad U-M teadlased, kuidas manipuleerida APC funktsiooniga viisil, mis säilitab nende elutähtsa rolli vähivastase immuunvastuse stimuleerimisel, kontrollides samal ajal siiriku-peremehe vastu haiguse intensiivsust. Reddy ja Ferrara on uurinud ravimeid, mida nimetatakse HDAC inhibiitoriteks, ja leidnud, et need moduleerivad APC funktsiooni hiirtel. Nad loodavad kavandada nende ravimite siirdamise järgse leukeemiaga patsientide esmase uuringu ühe aasta jooksul.
Uurimist rahastas Riiklik Vähiinstituut. Kaastööliste hulka kuulus Yoshinobu Maeda, M. D., endine U-M teadur; Oleg I. Krijanovski, M. D., sisemeditsiini teadur; Chen Liu, M. D., Florida ülikooli meditsiinikolledži patoloog; ja Robert Korngold, M. D., Ph. D., immunoloog ja Hackensacki ülikooli vähikeskuse teadusdirektor.
