2023 Autor: Bailey Leapman | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-05-20 22:44
Defektid immuunsüsteemi rakkudes, mida nimetatakse T-abistajarakkudeks, võivad põhjustada haigusi, mida iseloomustab vigane põletikuline reaktsioon, nagu autoimmuunsus ja astma. T-abistajarakkude küpsemisega seotud molekulaarsete etappide mõistmine võib aidata teadlastel välja töötada nende haiguste ravi.
Abitavad T-rakud diferentseeruvad kahte erinevat tüüpi rakkudeks – Th1 või Th2 –, mis vastutavad erinevat tüüpi patogeenide suhtes immuunsuse reguleerimise eest. Nüüd on Pennsylvania ülikooli meditsiinikooli teadlased valgustanud selle eristamise võtmemolekulaarset lülitit.
Notch on valk, mis on kriitiline regulaator protsessis, mille käigus tüvirakud ja muud multipotentsed rakud omandavad spetsiifilise funktsiooni, näiteks tlümfotsüüt või närvirakk organismides, alates marjakärbestest kuni inimesteni. Kasutades hiiri, kus Notchi signaalimine võib küpsetes T-rakkudes välja lülitada, näitasid teadlased, et Notchi signaalimine on oluline tegur, mis määrab, kas organism suudab luua tõhusa Th2 vastuse. Hiired, kellel puudus Notchi signaalimine, ei suutnud luua kaitsvat Th2 rakulist vastust seedetrakti parasiitide ussi Trichuris muris nakkuse vastu. Hiirtel tekkis siiski terve Th1 vastus rakusisese parasiidi Leishmaniamajor infektsioonile, mis näitab, et Notchi signaalimine on spetsiifiliselt vajalik immuunsüsteemi Th2 õla jaoks.
Need leiud näitavad, et Notchi signaalide reguleerimisel võib olla terapeutiline roll selliste haiguste ravis, mis on põhjustatud ebanormaalselt suurenenud Th2 vastusest, nagu astma, autoimmuunsus ja mõned põletikulise soolehaiguse vormid. Ravimid, mis pärsivad Notchi signaaliülekannet, mida nimetatakse gammasekretaasi inhibiitoriteks, on praegu T-rakulise leukeemia ja Alzheimeri tõve kliinilistes uuringutes. See uuring, mis avaldati ajakirja Journal of Experimental Medicine tänases numbris, viitab sellele, et need ravimid võivad olla kasulikud selliste haiguste ravis, mida iseloomustavad suurenenud Th2 vastused.
Vanemautor Warren Pear, MD, PhD, patoloogia ja laborimeditsiini dotsent, oli üks Notchi signaalimise rolli T-rakkude arengus algupäraseid avastajaid. Notch aktiveerib rakkude tuumas genotranskriptsiooni ja olenev alt biokeemilisest kontekstist lülitab teatud rajad sisse ja teised välja. "Meie uuringu potentsiaalne tähtsus on see, et see näitab, et Notchi signaalimine mõjutab spetsiifiliselt patogeeniga nakatatud eluslooma Th2 immuunsust, mis viitab sellele, et Notchi inhibeerivad ravimid võivad olla kasulikud patoloogilise Th2 vastusega seotud haiguste, näiteks astma ravis, " ütleb Pear. Ta on ka Penni Abramsoni perekonna Vähiuuringute Instituudi ja Meditsiini- ja Inseneriinstituudi liige.
Abitavad T-rakud võitlevad mitut tüüpi nakkushaigustega ning on ka need rakud, mis reguleerivad taluvust enese ja nende molekulide suhtes, mis põhjustavad selliste põletikuliste haiguste, asartroosi, põletikulise soolehaiguse ja astma patogeneesi. Antigeeni esitlevad rakud võtavad endasse patogeenid ja migreeruvad põrna või lümfisõlmedesse, kus nad juhendavad ebaküpseid T-rakke, kuidas diferentseeruda Th1- või Th2-abistaja-T-rakkudeks, tapja-T-rakkudeks või muud tüüpi immuunsüsteemi rakkudeks.
Mõned tegurid, mis annavad märku, et T-rakud muutuvad Th1- või Th2-rakkudeks, on hästi iseloomustatud, kuid mõned mitte. "Notchi roll otsuste tegemisel on olnud vastuoluline," ütleb kaasautor Terry Fang, Penni immunoloogiaprogrammi magistrant. "Ja see paber kaalub seda." Mõned uuringud näitavad, et Notch on Th1 raja jaoks oluline, teised viitavad nii Th1 kui ka Th2 jaoks. See uuring viitab sellele, et erinõuded on ainult Th2 diferentseerimisel.
Selles uuringus on esile tõstetud Notch'i spetsiifilisus T-rakkude funktsiooni reguleerimisel. "Hiired, kellel puudus Notch, ei suutnud kontrollida Th2 vastust vajava apatogeeniga nakatumist, mis näitab, et Notch on selle vastuse kriitiline regulaator, " lisab kaasautor David Artis, PhD, Penni veterinaarmeditsiini kooli abiprofessor. "Nende samade loomade võime tekitada tugevaid Th1 vastuseid näitab Notchi raja spetsiifilisust selle immuunsüsteemi olulise rakutüübi reguleerimisel."
Nende uute leidude potentsiaalne kliiniline kasu seisneb selles, et gammasekretaasi inhibiitorid võivad peagi olla kliinikutes testimiseks saadaval. Nende ravimite üks võimalik kõrvalmõju on see, et nad inhibeerivad peale Notchi ka teisi teid. Lisaks võib Notchi inhibeerimine põhjustada kõrv altoimeid, kuna seda valku kasutatakse paljudes rakuprotsessides. Selles artiklis kirjeldatud uus hiiremudel võib olla eriti kasulik Notchi väljalülitamise tagajärgede tuvastamiseks erinevates organites, mis on oluline küsimus farmakoloogiliste notchinhibiitorite võimalike kõrv altoimete hindamisel.
Praegune töö annab aluse otsustamaks, kas Notchi signaalimisega manipuleerimine on kasulik selliste haiguste vastu võitlemisel nagu parasiitnakkused, astma ja põletikulised soolehaigused. "Põnev võimalus on see, et ravimeetodid on saadaval, " ütleb Pear. "Väljakutse seisneb aga nende tõhususe ja ohutuse kindlaksmääramises."
Lisaks Pearile, Fangile ja Artisele on uuringu kaasautorid: LiLi Tu, Olga Shestova, Seth E. Pross ja Ivan Maillard, kõik Pennist.
Seda uuringut rahastasid riiklikud tervishoiuinstituudid, leukeemia ja lümfoomiühing, Ameerika Williami ja Shelby mudeliperekonna fondi Crohni ja koliidi sihtasutus, vähiuuringute instituut ja Damon Runyoni vähiuuringute sihtasutus.
