2023 Autor: Bailey Leapman | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-05-20 22:44
DALLAS – 21. oktoober 2005 – kokaiin põhjustab spetsiifilisi muutusi aju ahelates geneetilisel tasandil, sealhulgas lühiajalisi muutusi, mille tulemuseks on kõrge kokaiinisisaldus, samuti pikaajalisi muutusi sõltuvuses, on TÜ Southwesterni meditsiinikeskuse teadlased leidnud.
Sellised leiud viitavad võimalikele uutele suundadele uimastisõltuvuse raviks, ütlesid nad.
Uuringus, mis on kättesaadav Internetis ja ajakirja Neuron 20. oktoobri numbris, kasutasid TÜ Southwesterni teadlased närilisi, et määrata kindlaks oluline molekulaarne mehhanism, mis lülitab geenid sisse selles ajuosas, mis on seotud ravimitest põhjustatud hüvedega. Samuti tegid nad kindlaks, et kokaiin muudab kromatiini ümberkujundamise protsessi kaudu normaalseid biokeemilisi protsesse, mis võimaldavad neid spetsiifilisi geene sisse ja välja lülitada.
"Meie uuring annab põhimõtteliselt uue analüüsitaseme, mille abil saame paremini mõista kokaiini toimet aju-tasu piirkondades molekulaarsel tasemel," ütles vanemautor dr Eric Nestler, TÜ Southwesterni osakonna juhataja. Psühhiaatria. "See viitab ka uutele potentsiaalsetele sõltuvuse ravimeetoditele."
Geenide aktiveerimiseks või "ekspresseerimiseks" peavad valgud, mida nimetatakse transkriptsioonifaktoriteks, pääsema geenile juurde ja kopeerima selle juhiseid teiste valkude valmistamiseks. Tavaliselt seob rühm valke, mida nimetatakse histoonideks, tihed alt geene, hoides neile juurdepääsu transkriptsioonifaktoritele. Tavaliselt läbivad histoonid keemilised muutused, et muuta need geeni tihed alt sidumisest olekusse, kus nad on vähem seotud ega inhibeeri enam geeniekspressiooni.
Kuid kromatiini ümberkujundamise või raku tuumas paikneva geneetilise materjali muutmise kaudu muudab kokaiin keemiliselt histoone, põhjustades nende "haarde" lõdvendamise teatud geenidel ja võimaldades transkriptsioonifaktoritel geene sisse lülitada, ütles teadlased. leitud.
"Meie uuring oli esimene, mis uuris histooni muutusi teatud geenides aju tasu piirkondades, mis on teadaolev alt olulised kokaiinisõltuvuse jaoks," ütles dr Nestler, kes on Lou ja Ellen McGinley psühhiaatriliste uuringute kõrgetasemeline õppetool. "Oleme näidanud, et mitmed geenid, mis teadaolev alt aktiveeruvad ägeda või kroonilise kokaiinitarbimisega, näitavad tõepoolest muutusi histooni keemilistes modifikatsioonides, mis viivad geenide aktiveerumiseni."
Veel üks avastus oli see, et krooniline kokaiinitarbimine põhjustab keemilisi muutusi teist tüüpi histoonides kui äge kokaiinitarbimine, mis võib aidata selgitada, miks kokaiini ägeda ja kroonilise tarbimise mõju inimeste käitumisele on nii erinev, dr Nestler ütles.
Teadlased said rottide ja hiirte rühmadele kokaiini ühekordsete ja korduvate annuste manustamise kaudu teada, et mõned ravimist põhjustatud histoonide muutused on üsna stabiilsed, kestavad kauem kui nädal pärast viimast kokaiiniannust.. Sellest järeldasid nad, et krooniline kokaiinitarbimine võib põhjustada pikaajalisi muutusi aju ahelates, samas kui lühiajaline tarbimine mõjutab geene erinev alt.
"Üks sõltuvuse põhitunnuseid on selle pikaealisus," ütles dr Nestler. "Põhiküsimus selles valdkonnas on olnud: milliste mehhanismide abil põhjustavad uimastid ajus nii kaua kestvaid muutusi?"
Teadlased on oletanud, et üheks selliseks mehhanismiks võib olla geeniekspressiooni reguleerimine, ja on näidanud, et kuritarvitavad ravimid reguleerivad mitmeid transkriptsioonifaktoreid. See uuring astub aga sammu edasi, pakkudes tõendeid selle kohta, et histooni muutused teatud geenides on sõltuvusprotsessi ülim alt oluline osa.
Teadlased näitasid ka, et nad võivad vähendada või tugevdada kokaiini käitumist loomadel, mõjutades otseselt ja kunstlikult histooni muutusi erinevat tüüpi kemikaalidega. Üks kemikaal muutis histoone viisil, mis suurendas loomade kokaiinist saadavat tasu, samas kui rottidel, kellele anti teist tüüpi kemikaali, mis muutis histoone muul viisil, ilmnes rahuldust pakkuv toime vähenenud.
"Me näeme esimest korda, kuidas teatud geene aju tasukeskuses reguleeritakse kromatiini modifikatsioonidega," ütles dr Arvind Kumar, uuringu juhtiv autor ja psühhiaatriaõpetaja. "Nüüd, kui me mõistame mehhanismi, kuidas neid stabiilseid, kokaiinist põhjustatud muutusi ajus reguleeritakse, võib see aidata meil leida sihtmärke, mida saab kokaiinisõltuvuse edaspidiseks raviks manipuleerida."
Teised uuringus osalenud TÜ Southwesterni psühhiaatriaosakonna teadlased olid dr. Kwang-Ho Choi, juhendaja; William Renthal ja Nadia Tsankova, meditsiiniteadlaste koolitusprogrammi õpilased; David Theobald ja Kimberly Whisler, teadurid; Teresa Sasaki ja Hoang-Trang Truong, uurimisassistendid; dr Scott Russo, järeldoktor; Quincey LaPlant, magistrant/meditsiiniüliõpilane; ja doktor David Self, dotsent. Oma panuse andis ka Harvardi meditsiinikooli teadlane.
