2023 Autor: Bailey Leapman | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-05-20 22:44
Teadlased mõistavad nüüd üksikasjalikum alt molekulaarset masinavärki, mis on aluseks lühiajalistele ajumuutustele, mis tekitavad kõrge kokaiinisisalduse, ning ka sõltuvuse taga olevaid pikemaajalisi muutusi. Nende leiud annavad lootust sihipärastele ravimitele, mis võivad selle sõltuvusmehhanismi lühistada.
Ajakirja Neuron 20. oktoobri 2005. aasta numbris on Texase ülikooli Southwesterni meditsiinikeskuse teadlased eesotsas Eric J. Nestleri ja Arvind Kumariga tuvastanud peamise molekulaarse mehhanismi, mille abil lülituvad ajus sisse geenid, mis reguleerivad kokaiini nii lühi- kui pikaajalist mõju. Sellist aktiveerimist nimetatakse transkriptsiooniliseks aktiveerimiseks, kuna see indutseerib geeni tegema endast koopiaid RNA-ks, mis käivitavad valgu tootmise.
Oma katsetes uurisid teadlased protsessi, mida nimetatakse "kromatiini ümberkujundamiseks", mille käigus muudetakse geene ümbritsevaid histooni valke keemiliselt, et muuta geenid aktiivseks. Nad manustasid rottidele nii lühiajalisi ägedaid kokaiiniannuseid kui ka pikaajalist kroonilist kokaiini ning analüüsisid histoonide muutusi, mis mõjutavad spetsiifilisi geene, mis osalevad kokaiini vastuses ajus.
Oma uuringutes kasutasid nad analüütilist tehnikat, mida nimetatakse "kromatiini immunosadestamise analüüsideks", et mõõta kokaiini mõju histooni valkudele. Nad rõhutasid, et see meetod võimaldab "uurida selliseid transkriptsioonimehhanisme ajus in vivo ja mõista üha keerukamaks, kuidas krooniline kokaiini manustamine viib selle sihtgeenide pikaajalise reguleerimiseni."
Teadlased leidsid, et kokaiini ägedate annuste manustamine rottidele kutsus esile histooni modifikatsioonid, mis aktiveerisid geeni nimega cFos, mis on paljude teiste geenide oluline regulaator. Kuid krooniline kokaiin tegi selle geeni tundlikkusetuks.
Seevastu leidsid nad, et histooni modifikatsioonid aktiveerisid kaks teist geeni, BDNF ja Cdk5, ainult kroonilise kokaiini manustamise ajal. Nad kirjutasid, et nende leiud "seovad need mehhanismid otseselt kokaiinist põhjustatud närvi- ja käitumusliku plastilisusega."
Cdk5 geen on eriti huvitav, kirjutasid nad, kuna see on seotud ajuahela pikaajalise ümberlülitamisega juttkehas, ajupiirkonnas, mis on teadaolev alt oluline kokaiini käitumuslike mõjude seisukoh alt.
Teadlased leidsid, et BDNF-i ja Cdk5 mõjutavad histooni modifikatsioonid püsisid pikka aega. Teadlased kommenteerisid, et "meile teadaolev alt on need seni avaldatud kõige pikaajalisemad näited ravimitest põhjustatud kromatiini remodelleerumisest ajus."
Nad kirjutasid ka, et "Sellised pikaealised muutused kromatiini ümberkujundamises võivad olla kokaiinist põhjustatud neuroadaptatsioonide üheks oluliseks mehhanismiks juttkehas, mis vahendavad kokaiinisõltuvuse aluseks olevat neuraalset ja käitumuslikku plastilisust."
Teadlased viisid läbi ka rottide käitumisuuringuid, et näidata histooni modifikatsioonide keskset rolli kokaiini mõjus. Nad leidsid, et kui neile anti ravimeid, mis suurendavad histooni modifikatsiooni, näitasid rotid kokaiinist suuremat tasu. Seevastu kui histooni modifikatsioone ravimitega summutati, ilmnes loomadel vähenenud rahuldust pakkuv toime.
Oma leidudest jõudsid teadlased järeldusele, et "selline regulatsioon annab molekulaarsel tasandil uue keerukuse kihi, mille kaudu kokaiin tekitab närvi- ja käitumuslikku plastilisust ning paljastab kokaiinisõltuvuse ravi mehhanismid, mis hõlmavad see plastilisus."
Teadlaste hulka kuuluvad Arvind Kumar, Kwang-Ho Choi, William Renthal, Nadia M. Tsankova, David E. H. Theobald, Hoang-Trang Truong, Scott J. Russo, Quincey LaPlant, Teresa S. Sasaki, Kimberly N. Whistler, David W. Self ja Eric J. Nestler Texase ülikooli Southwesterni meditsiinikeskusest; ja Rachael L. Neve Harvardi meditsiinikoolist ja McLeani haiglast. Seda tööd toetasid NIDA ja NIMH toetused.
Kumar et al.: "Kromatiini ümberkujundamine on kokaiinist põhjustatud plastilisuse põhimehhanism striatumis." Publishing Neuron, Vol. 48, 303-314, 20. oktoober 2005, DOI 10.1016/j.neuron.2005.09.023, www.neuron.org
