2023 Autor: Bailey Leapman | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-05-20 22:44
EVANSTON, Ill. - - Prantsuse neuroloog Jean-Martin Charcot kirjeldas esmakordselt amüotroofilist lateraalskleroosi (ALS) 1869. aastal, kuid peaaegu 140 aastat hiljem on laastava neurodegeneratiivse haiguse põhjustest vähe teada. ravi pole.
Lou Gehrigi tõve kohta on teada, et valesti volditud ja kahjustatud valgud kleepuvad rakkudesse kokku, moodustades agregaate ja motoorsed neuronid surevad. Kuid teadlased on pikka aega vaielnud, kas valguagregaadid tapavad rakke või mitte.
Nüüd on Northwesterni ülikooli uurimisrühm, kes kasutab imetajate neuroneid ja elusrakkude aeglustusspektroskoopiat, saanud esimeseks, kes seostab selgelt ALS-iga seotud mutantsete SOD1 valguagregaatide olemasolu neuronaalsete rakkude surmaga. Need tõendid võivad aidata selgitada haigusprotsessi ja viia lõpuks uute ravimeetoditeni.
Sel kuul ajakirjas Journal of Cell Biology avaldatud uuringus uurisid teadlased ükshaaval mutantset SOD1 valku ekspresseerivaid neuronaalseid rakke ja leidsid, et rakkudes, kus valk akumuleerus ja agregaadid moodustuvad, oli 90 protsenti rakud surid edasi. (Nad surid 6–24 tundi pärast agregaatide visuaalset tuvastamist.) Rakud, mis ei moodustanud agregaate, ei surnud.
Uuring annab ka uue arusaama surmavate agregaatide struktuurist ja koostisest – üks esimesi uuringuid, mis seda tegi.
"Leidsime, et need agregaadid on üsna omapärased ja väga erinevad Huntingtoni tõve korral tekkinud agregaatidest," ütles Richard I. Morimoto, Bill A. ja Gayle Cook bioloogiateaduste professor, kes uuringut juhtisid. Morimoto on Huntingtoni tõve ja kahjustatud valkudele reageerimise spetsialist.
"Huntingtonis on agregaat väga tihe ja läbitungimatu ning seostub pöördumatult teiste raku molekulidega," ütles ta. "ALS-is on agregaadid amorfsed, nagu käsn. Teised valgud võivad struktuurist läbi minna ja sellega suhelda, mis võib aidata selgitada, miks mutant SOD1 on nii mürgine." Morimoto usub, et see üllatav leid näitab, et ka teiste neurodegeneratiivsete haigustega, nagu Parkinsoni ja Alzheimeri tõvega, seotud agregaatide struktuur on samuti erinev.
Vaadates populatsiooni üksikuid rakke, leidsid teadlased ka, et rakud kõrvuti tegid erinevaid asju. Rakkudes, mis ekspresseerivad sama palju kahjustatud valku, moodustasid mõned rakud agregaate ja surid ning teised ei moodustanud agregaate ja jäid elama. Ainult teatud alamhulk riskirakkudest kaotas oma funktsiooni ja suri.
"Oleks kohutav, kui 100 protsenti mutantseid valke ekspresseerivatest rakkudest sureks," ütles Morimoto. "See tähendab, et paljudel juhtudel surub raku kaitsemehhanism alla kahjustatud valgud, hoides raku tervena. See avastus on oluline teadlastele, kes soovivad välja töötada geneetilisi supressoreid ja ravimeid."
Morimoto meeskond keskendus SOD1-le, kuna see on perekondliku (päriliku) ALS-i vorm, mille puhul vaid ühe geeni ja sellega seotud valgu mutatsioonil on rakule laastavad tagajärjed. (Umbes 10 protsenti ALS-i juhtudest on perekondlikud.) See annab eksperimentaatoritele võimsa raamistiku. Ülejäänud 90 protsendi jaoks ei ole haigus ühe mutatsiooni tagajärg, vaid pigem paljude geneetiliste sündmuste jada, mis nõrgestavad motoorseid neuroneid. Morimoto ütles, et mitteperekondlike vormide puhul on hüpoteesil põhinevate katsete kavandamine äärmiselt keeruline.
Järgmine küsimus, millele teadlased kavatsevad vastata, on see, millised on sündmused, mis viivad rakusurma, kui rakus moodustuvad mutantsed SOD1 valguagregaadid? Need teadmised aitaksid teadlastel tuvastada väikseid molekule, mis võivad haigusprotsessi peatada, peatada või tagasi pöörata.
Lisaks Morimotole on ajakirja Journal of Cell Biology artikli autorid Carina I. Holmberg, Soojin Kim, kindral Matsumoto (peaautor) ja Aleksandar Stojanovic, kes kõik olid varem Northwesterni ülikoolist.
