2023 Autor: Bailey Leapman | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-05-20 22:44
Michigani ülikooli meditsiinikooli teadlased on koostöös Harvardi Brighami ja naistehaigla teadlastega avastanud kromosoomide korduva mustri ja ebanormaalse geeniaktiivsuse, mis esineb ainult eesnäärmevähi korral.
Ajakirja Science 28. oktoobri numbris avaldatud artiklis osutab uurimisrühm, et need kromosoomide ümberkorraldused kutsuvad esile spetsiifiliste geenide ühinemise, luues geenide sulandumise. UM-i teadlased tuvastasid enamikus analüüsitud eesnäärmevähi koeproovides nende sulandatud geenide ainulaadse molekulaarse signatuuri, kuid ei leidnud tõendeid geenide sulandumise kohta healoomulise eesnäärmekoe või mittevähiliste muutustega eesnäärmekoes.
"Meie uuringu andmed annavad ahvatlevaid tõendeid selle kohta, et geenide sulandumine on eesnäärmevähi põhjustaja – initsiatiiv," ütleb Arul M. Chinnaiyan, M. D., Ph. D., S. P. Hicksi kollegiaalprofessor. Patoloogiat U-M Meditsiinikoolis, kes uuringut juhtis. "See põhjustab vähki põhjustavate geenide ebanormaalset üleekspressiooni ja on esimene samm eesnäärmevähki viivate koemuutuste progresseerumisel."
Kuna see konkreetne geenide sulandumine toimub ainult eesnäärmevähi korral, on diagnostiline test, mille abil tuvastada veres või uriinis, liitgeenid või nende valguproduktid eesnäärmevähi suhtes spetsiifilised ja palju täpsemad kui praegused sõeluuringud. Chinnaiyani juurde. Ja kui teadlased leiaksid viisi geeni blokeerimiseks, võiks see olla aluseks uuele tõhusale eesnäärmevähi ravile.
Ameerika Vähiliidu andmetel diagnoositakse sel aastal eesnäärmevähki rohkem Ameerika meestel kui ühtki teist tüüpi vähki. American Cancer Society prognoosib, et 2005. aastal diagnoositakse Ameerika Ühendriikides eesnäärmevähk 232 000 mehel ja 30 350 meest sureb sellesse haigusesse. See on meeste vähiga seotud surmajuhtumite levinuim põhjus.
"Eesnäärmevähi geenimuutuste uurimine on keeruline ja selle tulemusena ei ole kunagi olnud selget korduvate, mittejuhuslike geneetiliste ümberkorralduste tuvastamist," ütleb vähiprogrammi direktor Jacob Kagan, Ph. D. Riikliku Vähiinstituudi biomarkerite uurimisrühm, uurimistöö sponsor. "See leid on oluline edasiminek, sest see viitab sellele, et sarnased mehhanismid võivad olla seotud ka teiste epiteelivähiga, nagu rinna-, kopsu- ja käärsoolevähk."
Eesnäärmevähiga seotud ebanormaalne geenifusioon tekib siis, kui üks kahest geenist, ERG või ETV1, ühineb eesnäärmespetsiifilise geeniga TMPRSS2. ERG ja ETV1 kuuluvad ETS-i transkriptsioonifaktorite perekonda, mis on teadaolev alt seotud luuvähi, mida nimetatakse Ewingi sarkoomiks, ja muud tüüpi vähi tekkeks.
Kuigi kromosoomide ja liitunud geenide ümberkorraldusi on tuvastatud vereraku vähi, nagu leukeemia ja lümfoom ning Ewingi sarkoomi korral, on see esimene kord, kui neid avastati tavalises soliidkasvajas nagu eesnäärmevähk, mis areneb eesnääret vooderdavad epiteelirakud.
"See on paradigma muutus kõigi epiteeli kasvajate puhul, nagu kopsu-, rinna-, käärsoole-, munasarja-, maksa- ja eesnäärmevähk, mis on kõige levinumad vähitüübid ja põhjustavad enamiku vähist põhjustatud surmajuhtumeid, "ütleb Chinnaiyan, kes juhib UM Comprehensive Cancer Centeri bioinformaatika tuuma. "Me teadsime, et geenide ümberkorraldused on seotud pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate ja sarkoomidega. Kuid selle korduva kromosoomi ümberkorralduse leidmine eesnäärmevähi korral viitab sellele, et teistel levinud epiteelivähidel on oma korduvad kromosoomide ümberkorraldused. Me pole neid lihts alt veel leidnud."
Bioinformaatika analüüsimeetod nimega Cancer Outlier Profile Analysis (COPA), mille on välja töötanud Scott A. Chinnaiyani laboris töötavad U-M kraadiõppurid Tomlins ja Daniel R. Rhodes võimaldasid uurimisrühmal tuvastada 132 geeniekspressiooni mikrokiibi andmekogus ja kuues sõltumatus eesnäärmevähi profiilide koostamise uuringus äärmuslike geenide, sealhulgas ERG ja ETV1 ülikõrgeid ekspressioonitasemeid..
U-M teadlased kasutasid ka laboratoorseid analüüsimeetodeid ja geenide järjestust, et tuvastada eesnäärmevähi koeproovides TMPRSS2 ja ERG või ETV1 vahelisi geenifusioone. "22 juhtumist, kus ERG või ETV1 oli kõrge ekspressiooniga, näitas 91 protsenti TMPRSS2-ga ühinemist," ütles Scott Tomlins, U-M patoloogia eriala magistrant ja teadustöö esimene autor. "Meie tulemused näitavad, et enam kui pooltel kõigist eesnäärmevähi juhtudest on üks neist kahest sulandumisest."
Tomlins lisab, et TMPRSS2 võib lisaks ERG-le ja ETV1-le ühineda ka teiste ETS-i perekonna liikmetega. "Me arvame, et fusioone on rohkem. Me lihts alt pole neid veel leidnud," ütleb ta."Täieliku tundlikkusega diagnostilise testi väljatöötamiseks on oluline tuvastada kõik molekulaarsed fusioonid ja me töötame selle kallal praegu."
"Oleme eriti põnevil nende leidude sügavast mõjust eesnäärmevähi ravis," ütleb Chinnaiyan. "See võimaldab meil kategoriseerida eesnäärmekasvajaid molekulaarsete alatüüpide järgi, mis võib aidata määrata iga patsiendi jaoks kõige tõhusama ravi."
"See koostöö on andnud olulise molekulaarse biomarkeri, mis aitab meil paremini avastada eesnäärmevähki ja lõpuks aitab arstidel määrata haigusesse suremise riski," ütleb Mark A. Rubin, M. D., uroloogilise patoloogia juht Brighami ja naistehaigla, kes on ka Harvardi meditsiinikooli patoloogia dotsent ja selle paberi kaasautor.
Tulevaste uuringute käigus loodavad UM-i teadlased tuvastada eesnäärmevähiga seotud geenide väikesemolekulilised inhibiitorid, mis oleksid analoogsed Gleeveciga – ravimiga, mis on mõeldud kroonilist müelogeenset leukeemiat põhjustava BCR-ABL geenifusiooni sihtmärgiks. UM-i uurimisrühm kavandab täiendavaid uuringuid, et kontrollida, kas geenide liitmine põhjustab uurimisloomadel eesnäärmevähki. Ja nad otsivad korduvaid kromosoomide ümberkorraldusi teiste levinud epiteeli vähivormide puhul.
Uurimist toetasid riikliku vähiinstituudi varajase avastamise uurimisvõrgustik, riikliku vähiinstituudi eesnäärmevähi tipptasemel teadusuuringute eriprogramm, Ameerika vähiliit, kaitseministeerium, UM Comprehensive Cancer Center Bioinformatics Core ja U-M meditsiiniteadlaste koolitusprogramm.
Michigani ülikool on esitanud selle uurimistehnoloogia kohta ajutise patenditaotluse.
U-M-i täiendavate kaastöötajate hulka kuuluvad teadlased Saravana Dhanasekaran, Ph. D., Rohit Mehra, M. D. ja Sooryanarayana Varambally, Ph. D.; Xuhong Cao, teadur; James Montie, M. D., Valassise uroloogilise onkoloogia professor; Rajal B. Shah, M. D., patoloogia kliiniline dotsent; ja Kenneth J. Pienta, M. D., sisehaiguste ja uroloogia professor. Brighami ja naistehaigla täiendavad kaastöötajad on Sven Perner, Xiao-Wei Sun, Joelle Tchinda ja Charles Lee. Uurimistöös osales ka Rainer Kuefer Ulmi ülikoolist Saksama alt.
Tsiteer: Science: 310 (5748), 28. oktoober 2005.
Patsiendid, kes soovivad saada lisateavet praegu saadaolevate vähiravimeetodite kohta, võivad helistada Cancer AnswerLine'ile numbril 800-865-1125 või külastada veebisaiti www.mcancer.org.
