2023 Autor: Bailey Leapman | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-05-20 22:44
UCSD teadlased on avastanud, et üherakulisel parasiidil, mis põhjustab hinnanguliselt 1 miljon malaariasurma aastas maailmas, on valgu "juhtmestik", mis erineb märkimisväärselt teiste kõrgemate organismide rakuahelast, mis võib viia malaariavastaste ravimite väljatöötamisele, mis seda erinevust ära kasutavad.
Teadlased esitavad ajakirja Nature 3. novembri väljaandes Plasmodium falciparum'i äsja avastatud valkude koostoimete võrdluse varem neljas muus hästi uuritud mudelorganismis – pärm, nematoodi uss, äädikakärbes. ja bakter, mis põhjustab inimestel seedetrakti haavandeid. Uuringu autorid, UCSD Jacobsi insenerikooli bioinseneri professor Trey Ideker ja kaks kraadiõppurit, Silpa Suthram ja Taylor Sittler, ütlesid, et malaariaparasiidi valkude koostoime "eristab selle teistest liikidest".
"Oleme alates Plasmodiumi genoomi kolm aastat tagasi sekveneerimisest teadnud, et 40 protsenti selle 5300 valgust on oluliselt sarnased või homoloogsed teiste eukarüootide valkudega, kuid siiani ei teadnud me seda. malaariaparasiit koondab need valgud nii ainulaadselt kokku," ütles Ideker. "Kuna meie varasemad uuringud näitasid, et pärmil, ussidel ja kärbestel on sadu nii konserveerunud valke kui ka valkude koostoimeid, ei uskunud me alguses oma analüüsi, mis näitas, et pärmiga on ühiseid Plasmodiumi valgu interaktsioone ainult kolm ja mitte ühtegi. ühine teiste uuritud liikidega." Maailma Terviseorganisatsioon hoiatab, et malaaria on kasvav oht tervisele kogu maailmas, eriti vaestes riikides. Malaariavaktsiini ei ole välja töötatud ja kui võimsad malaariavastased ravimid on üha vähem tõhusad, kuna Plasmodium falciparum on arendanud nende ravimite suhtes resistentsust. Isegi malaariat edasi kandvad sääsed arendavad resistentsust kõige sagedamini kasutatavate insektitsiidide suhtes.
"Tõendus, et Plasmodiumi valguvõrgustik erineb oluliselt mitmete mudelorganismide omadest, on intrigeeriv tulemus, mis võib viia uute ravimite sihtmärkide tuvastamiseni malaaria vastu võitlemiseks," ütles keskuse direktori kohusetäitja John Whitmarsh. Bioinformaatika ja arvutusbioloogia riiklikus üldmeditsiiniteaduste instituudis, mis osaliselt rahastas tööd. "Ideker ja tema meeskond on näidanud matemaatikal põhineva arvutusliku lähenemisviisi tõhusust keerukate bioloogiliste vastastikmõjude mõistmisel."
Valkude ekspressiooni kontrollitud laboritingimustes uurivate teadlaste töö on aeglustunud, kuna teiste organismide jaoks loodud tehnikad töötavad Plasmodiumiga halvasti, kuna 80 protsenti selle genoomist koosneb vaid kahest neljast DNA ehitusplokist.
Stanly Fields, Washingtoni ülikooli genoomiteaduste professor, kes leiutas geniaalse viisi valgupaaride tuvastamiseks, mis omavahel füüsiliselt interakteeruvad, muutis oma tehnikat ja lisas spetsiaalsed kultiveerimistingimused, et võimaldada tema rühmal Plasmodiumi uurida. Fieldsi meeskond ja kaastöötajad ettevõttes Prolexys Pharmaceuticals of S alt Lake City, UT, avastasid 2846 interaktsiooni, mis hõlmasid 1312 Plasmodium falciparum valku. Meeskond esitas nende interaktsioonide kohta andmed Idekeri rühmale varem ja teatas tulemustest ka ajakirja Nature 3. novembri numbris.
Idekeri meeskond rakendas Fieldsi rühma Plasmodiumi andmetele ranget statistilise analüüsi lähenemisviisi, keskendudes interakteeruvatele valkudele, millel on homoloogid teistes liikides. Kuigi sadade liikide genoomid on täidetud homoloogsete valkudega, soovivad Ideker ja tema kolleegid mõista, kuidas nad üksteisega suhtlevad osana uuest lähenemisviisist, mis aitab välja töötada ravimeid, mis häirivad valke patogeenides, säästes samal ajal patsiente kõrv alt. -efektid.
Malaaria parasiidil on neljaetapiline elutsükkel ja Fieldsi rühm analüüsis ainult valke, mis ekspresseeriti inimese punaliblede nakatamise faasis, mis põhjustab palavikku, värisevaid külmavärinaid, peavalu, lihasvalusid, ja muud sümptomid. Ideker ütles, et kriitikud võivad tema uuringus süüdistada, kuna erütrotsüütide staadiumis ekspresseeritakse ainult Plasmodiumi valkude alamhulka. Samas märkis ta, et parasiidi aseksuaalne faas on tegelikult rikastatud valkudega, mille homolooge on leitud ka teistest liikidest. Ideker märkis ka, et teadaolevad valkude vastasmõjud pärmis, ussikestes ja kärbestes moodustavad vaid 20 protsenti kõigist interaktsioonidest ning mõned teatatud koostoimed võivad olla ekslikud.
"Kõik seni kirjeldatud valguvõrgud on puudulikud ja statistiliselt mürarikkad," ütles Ideker. "Kuid olenemata sellest, kas need on ebatäielikud ja samamoodi mürarikkad või mitte, võime kindl alt öelda, et see Plasmodiumi staadium erineb teistest organismidest, mida oleme seni uurinud. Just see kattumise puudumine teiste liikidega on üllatav."
Ideker ütles, et Plasmodiumi membraani-valgu kompleksid võivad pakkuda erilist huvi. "Plasmodium esitleb paljusid neist valkudest punastele verelibledele nakatumise ajal ja enne replikatsiooni," ütles ta. "See, mis meie artiklist tõesti välja hüppab, on Plasmodiumis esinevate membraanivalkude vastastikmõjude suur arv, mis teistes organismides puuduvad. Kuigi see on potentsiaalselt hea uudis malaaria vastu võitlemisel, peame enne, kui hakkame rääkima sellest, milline membraan-valk, palju rohkem teada. koostoimeid uue ravimiga sihtimiseks."
Teadlased tunnustavad järgmist rahastamistoetust: National Science Foundation (S. S.); riiklik üldmeditsiiniteaduste instituut (T. I.); David ja Lucille Packardi stipendiumiauhind (T. I.); Howard Hughesi meditsiiniinstituut (T. S.); ja Unilever (T. S.).
