2023 Autor: Bailey Leapman | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-05-20 22:44
Teadlased, kes uurivad neurofibromatoosi 1 (NF1) hiiremudelit, mis on geneetiline haigus, mis põhjustab lapsepõlves ajukasvajaid, on leidnud aasta jooksul teise uue ravimi sihtmärgi – valgu nimega metioniinaminopeptidaas-2 (MetAP2).
Väljakujunenud ravim, fumagilliin, pärsib juba MetAP2 aktiivsust. Louisis asuva Washingtoni ülikooli meditsiinikooli teadlased näitasid, et fumagilliin aeglustas oluliselt hiire kultiveeritud ajurakkude kiiret vohamist, mis tulenes neurofibromatoosi 1 põhjustava geeni Nf1 kadumisest. Kavas on hinnata selle ravimiklassi võimet kontrollida ajukasvaja kasvu väikestel loommudelitel.
"Seda ainet ja teisi sarnaseid on juba kliinilistes uuringutes muude kasvajate raviks kasutatud, nii et kui leiame, et fumagilliin pärsib prekliinilistes uuringutes ajukasvaja kasvu, on see palju väiksem hüpe nende ühendite kasutamisele NF1-ga patsiendid,“ütleb vanemteadur David H. Gutmann, MD, Ph. D., Donald O. Schnucki perekonna neuroloogiaprofessor Washingtoni ülikooli meditsiinikoolis St. Louisis ja neuroonkoloogia programmi kaasdirektor. Sitemani vähikeskus.
Neurofibromatoos 1 mõjutab Ameerika Ühendriikides enam kui 100 000 inimest ja see on üks levinumaid kasvaja eelsoodumuse sündroome. Gutmann ja tema kolleegid avastasid, et MetAP2 ebanormaalselt kõrge tase võib olla NF1-ga patsientide ajukasvajate iseloomulik tunnus. Teiste sarnaste ajukasvajate analüüsid ei näidanud NF1 põhjustatud kasvajatele iseloomulikku kõrget MetAP2 taset.
MetaAP2 tuvastamiseks tegi Gutmann koostööd Jason D. Weberiga, Ph. D., Washingtoni Ülikooli neurofibromatoosikeskuse meditsiini ning rakubioloogia ja anatoomia dotsendi. Keskus hõlbustab multidistsiplinaarset neurofibromatoosi uurimist ja on pühendunud paremate ravimeetodite väljatöötamisele, et parandada neurofibromatoosi põdevate patsientide elu.
Gutmanni ja Weberi laborite teadlased võtsid metsiktüüpi hiirtelt ja NF1 geneetiliselt muundatud hiiremudelilt tserebrospinaalvedeliku proove. Proteoomilise analüüsi meetodit kasutades uurisid nad, mitu korda vedelikust mis tahes valgu koopiaid leiti. Eesmärk oli tuvastada valgud, mille tase hiiremudeli seljaajuvedelikus oli tavaliste hiirtega võrreldes erinev.
Gutmann ja Weber kasutasid varem geneetiliselt muundatud hiiri astrotsüütide, ajurakkude, mis muutuvad NF1-ga patsientidel sageli vähiks, proteoomiliseks analüüsiks. See viis järeldusele, et valgud imetajate rapamütsiini raja (mTOR) sihtmärgis on üleaktiveeritud, mis viitab sellele, et mTOR võib olla paljulubav sihtmärk NF1-ga seotud ajukasvajate tulevaseks keemiaraviks.
Uue uuringu tulemused näitavad, et MetAP2 võib otseselt reguleerida neurofibromiin, Nf1 geeni poolt toodetud valk.
Nagu mTOR-raja valgud, on MetAP2 tavaliselt aktiivne protsessides, mis reguleerivad valkude tootmist RNA-st. Gutmann ja Weber kavandavad täiendavaid uuringuid, et teha kindlaks, kuidas suurenenud MetAP2 ekspressioon võimaldab astrotsüütide kasvu ja ajukasvaja arengut.
"NF1-ga seotud ajukasvajate hiiremudeli kättesaadavus võimaldab meil viia läbi katseid, mida me ei saaks kunagi inimestega läbi viia ja mis on juba avardanud meie arusaama Nf1 geeni funktsioonist," ütleb Gutmann. "On väga tõenäoline, et need uued teadmised viivad NF1-patsientide jaoks uute ravimeetoditeni."
Dasgupta B, Yi Y, Hegedus B, Weber JD, Gutmann DH. Tserebrospinaalvedeliku proteoomiline analüüs näitab metioniini aminopeptidaas-2 ekspressiooni düsregulatsiooni inimese ja hiire neurofibromatoosi 1-ga seotud glioomi korral. Cancer Research, 1. november 2005.
Seda uuringut toetas USA kaitseministeeriumi rahastus.
