2023 Autor: Bailey Leapman | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-05-20 22:44
Rochesteri ülikooli meditsiinikeskuse teadlased on võtnud sihikule uue süüdlase ja meetodi neuroloogiliste funktsioonide ründamiseks sellistes haigustes nagu Alzheimeri tõbi ja HIV-ga seotud dementsus.
Ajakirja The Journal of Clinical Investigation 1. novembri artiklis kirjeldavad Rochesteri teadlased uut mehhanismi, mille abil saab ajurakke kahjustada krooniliste neurodegeneratiivsete haiguste ajal. Kui ajus tekib põletik, võivad rutiinsete tegevuste, näiteks õppimise ja mälu käigus rakkude vahel edastatavad närviimpulsid muutuda mürgiseks. Selle asemel, et käivitada mälestuste teket, võivad need impulsid kahjustada neuroneid ja häirida neuroloogilist funktsiooni.
Selle mehhanismi mõistmine võib pakkuda ravimitele uut teed haiguste raviks. Koostöös San Diego California ülikooli teadlastega pakuvad Rochesteri teadlased välja keemilise eelkonditsioneerimise strateegia, et kutsuda esile kohanemine närvirakkudes, mis võimaldaks rakkudel paremini toksiliste rünnakute vastu seista, vigastusi vältida ja funktsiooni säilitada.
"Eelkonditsioneerimine võimaldaks närvisüsteemil kogeda stressi ja muutuda vastupidavamaks tulevaste stresside ja kahjustuste suhtes, mida see võib vallandada," ütles Harris A. Gelbard, MD, Rochesteri ülikooli meditsiinikeskuse neuroloogiaprofessor. ja uurimisprojekti juhtivteadur.
Neurodegeneratiivsete haiguste pikaajaline kurikael on olnud glutamaat, aminohape, mis tavaliselt toimib neurotransmitterina. Liigne glutamaat võib aga neuroneid liigselt ergutada, põhjustades kahjustusi ja surma – seda protsessi nimetatakse eksitotoksilisuseks. Mõned ravimid, mis on välja töötatud näiteks Alzheimeri tõve raviks, on mõeldud glutamaadi tootmise vähendamiseks või selle edasikandumise blokeerimiseks, et vähendada eksitotoksilisi vigastusi.
"Kuid pelg alt glutamaadi blokeerimine ei tundu tõhusat põletikuliste neurodegeneratiivsete haiguste korral," ütles Gelbard. "Mõtlesime uuesti, kuidas eksitotoksilisus tegelikult närvisüsteemi funktsionaalsel viisil kahjustab."
Teadlased keskendusid dendriitidele, neuronite kõveratele harudele, mis kannavad impulsse närviraku keha poole, ja sünapsidele, kohtadele, kus impulsid liiguvad neuronilt neuronile. HIV-1-ga seotud dementsuse ja Alzheimeri tõve korral täheldatakse dendriitide vigastusi, mida iseloomustavad tursed või helmed, dendriitide lülide kadumine ja suuruse vähenemine.
Laboratoorsetes uuringutes puutusid ajurakud ja lõigud kokku trombotsüüte aktiveeriva faktoriga ehk PAF-iga – ühendiga, mis soodustab põletikku ja mängib ajus mitmeid rolle. Seda võivad toota neuronid ja see osaleb sünapside töös, sealhulgas õppimise ja mäletamisega seotud tegevuses. Seda toodavad ka immuunrakud põletiku ajal. PAF-i hulk ajus suureneb dramaatiliselt HIV-1-ga seotud dementsuse ja teiste neurodegeneratiivsete haiguste korral.
"Leidsime, et haigus muudab dendriidid eksitotoksilisuse suhtes haavatavamaks," ütles Matthew J. Bellizzi, teadur ja MD/Ph. D. programm meditsiinikeskuses ja ajakirja artikli vastav autor. "Samuti leidsime, et dendriitide kahjustamine ei pruugi nõuda ebanormaalset glutamaadi kokkupuudet."
Laboriuuringud näitasid, et PAF-i kõrgenenud tase soodustas dendriitidel terakeste moodustumist ja sünapsi vigastusi pärast sünaptilise aktiivsuse purskeid, mis olid sarnased õppimise ja mäluga seotud tegevustele.
"See mehhanism ei kehti ainult HIV-i puhul," ütles Gelbard. "See kehtib Alzheimeri tõve, hulgiskleroosi, Parkinsoni tõve ja kõigi neurodegeneratiivsete haiguste kohta, millel on sünaptiline düsfunktsioon koos põletikuga, mis on peaaegu kõik."
Laboriuuringutes töödeldi ajurakke diasoksiidiga – ravimiga, mida uuriti südame isheemiatõve ja insultide puhul. Uuringud näitasid, et eeltöötlemine enne PAF-iga kokkupuudet takistas dendriitide moodustumist ja säilitas sünaptilised funktsioonid.
"Rakkude pingestamine väikeste kogustega võib vallandada kaitsvaid geene ja kutsuda esile kohandusi, mis muudavad dendriidid solvangutele paremini vastu," ütles Bellizzi.
Diasoksiid ei ole ainus ravim, mis toimiks ja teised võivad olla paremad, ütlesid teadlased. Memantiini, ravimit, mis blokeerib glutamaadi retseptoreid, kasutatakse Alzheimeri tõve ravis. Keemiline eelkonditsioneerimine võib olla alternatiivne või täiendav strateegia.
"Sünapsi kaitsmise eelkonditsioneerimine on neurodegeneratiivsete haiguste varases ja keskmises faasis tõenäoliselt olulisem kui lihts alt rakukeha säilitamine," ütles Gelbard.
Uurimist toetati riiklike tervishoiuinstituutide toetustega.
Lisaks Gelbardile ja Bellizzile kuulusid uurimisrühma Shao-Ming Lu, Ph. D., meditsiinikeskuse neuroloogiateaduse assistent ja Eliezer Masliah, M. D., ülikooli neuroteaduse ja patoloogia professor. Californiast San Diegos.
