2023 Autor: Bailey Leapman | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-05-20 22:44
Kasutades humaniseeritud hiiremudelit, mis jäljendab inimese reumatoidartriidi (RA) mõju, on teadlased avastanud, et valgu kasvufaktoritel, mida nimetatakse tsütokiinideks immuunsüsteemis, on RA-le nii pro- kui ka põletikuvastane reaktsioon, mis aitab selgitage, miks mõned patsiendid reageerivad praegusele ravile ja teised mitte. Määrates täpselt kindlaks RA eri vormidega seotud ainulaadsed immuunmehhanismid, loodavad teadlased suunata arste RA patsientide täpsema individuaalse diagnoosimise ja tõhusamate ravimeetodite poole, mis on suunatud haiguse konkreetsetele vormidele.
Leiud avaldati veebis 20. oktoobril ja need on avaldatud ajakirja Journal of Clinical Investigation novembrinumbris. Uuring viidi läbi Emory ülikooli meditsiinikooli Lowance'i inimese immunoloogia keskuses ning seda juhtisid reumatoloogid Cornelia Weyand, MD, PhD ja Jorg Goronzy, MD, PhD. Uuringu esimene autor oli Thor-sten M. Seyler.
Reumatoidartriit (RA) on krooniline ja halvav põletikuline liigeste, luude ja kõhrede haigus, mis mõjutab enam kui 2,1 miljonit ameeriklast. Autoimmuunhaigust RA iseloomustab ebanormaalne immuunvastus, mille korral immuunsüsteem ründab terveid kudesid, põhjustades liigeste limaskesta põletikku, mida nimetatakse sünooviumiks.
Viimase 20 aasta jooksul on teadlased, sealhulgas Emory teadlased, töötanud selle nimel, et teha kindlaks teed ja molekulid, mis mängivad RA-s rolli, mille tulemuseks on uued ravimeetodid, mis on suunatud põletikulistele kasvufaktoritele ja märgatav alt paranenud ravi edukus. Kuigi mitte kõik RA-ga patsiendid ei allu nendele ravimeetoditele hästi, kasutatakse neid üldiselt, võtmata arvesse haiguse erinevusi.
"Reumatoloogidena peame saama palju keerukamaks, mõistmaks, et RA ei ole sama haigus ja et selle ravimisel näeme väga erinevaid tulemusi," ütles dr Weyand. "Reumatoloogid peavad välja töötama diagnostikavahendid, et tabada patsientide erinevusi, millel on tähendus haiguse kulgemise ja meie ravitegevuse jaoks."
Drs. Weyand ja Goronzy on viimase kümne aasta jooksul aidanud piiritleda kolme erinevat RA-haiguse alatüüpi. Hajus RA korral näivad T- ja B-lümfotsüüdid koesse juhuslikult infiltreeruvat, põhjustades uuesti autoimmuunse põletiku. Agregeeritud sünoviidi korral kohtuvad T- ja B-rakud üksteisega agregaatidena ja põhjustavad liigeste põletikku. Germinaalse keskuse sünoviidi korral lähevad T-rakud, B-rakud ja muud tugirakupopulatsioonid liigestesse ning omandavad väga keeruka ja organiseeritud mikroarhitektuuri, mis sarnaneb põletikulise lümfisõlme tingimustega.
Paljud praegu RA patsientide raviks kasutatavad ravimeetodid põhinevad uutel teadmistel põletikuliste tsütokiinide – kasvufaktorilaadsete valkude kohta, mis stimuleerivad autoimmuunprotsessi. Teadlased on oletanud, et reumatoidsed kahjustused tekitavad liiga palju selliseid kasvufaktoreid, soodustades lümfotsüütide proliferatsiooni ja hoides elus immuunrakke, mis põhjustavad põletikku ja põlistavad autoimmuunhaiguse seisundit.
Emory teadlased asusid uurima immuunvastuste erinevusi, kasutades oma hiiremudelit, et uurida sarnaseid tsütokiinivalgu tüüpe, mis teadaolev alt aitavad B-lümfotsüütidel ellu jääda ja diferentseeruda. Kaks neist valkudest, tuntud kui APRIL (A proliferatsiooni indutseeriv ligand) ja BlyS (B-lümfotsüütide stimulaator), on praegu varajases faasis kliinilistes uuringutes käimas olevate uute eksperimentaalsete ravimite sihtmärgid.
Teadlased siirdasid kolme erinevat tüüpi haigust põdenud RA-patsientide inimkude hiirtele, mis olid konstrueeritud nii, et neil puudub loomulik immuunvastus. Nad ravisid hiiri lahustuva retseptoriga TACI, mis "kitkub" kasvufaktorid APRIL ja BlyS ning "pühkib" need kahjustatud koest eemale.
Teadlased leidsid, et hiirtel, kes kandsid idukeskuse sünoviidiga patsientide kudesid, lagunesid põletikulised lümfisõlmede sarnased struktuurid täielikult, peatades põletikulise protsessi tõhus alt. Ülejäänud kahe haigusetüübi puhul juhtus aga vastupidine ning kasvufaktorid ja põletik tegelikult suurenesid.
"See oli väga üllatav tulemus," ütles dr Weyand. "Leidsime, et need kaks tegurit ei toeta lihts alt B-rakkude kasvu ja diferentseerumist. Samuti võivad nad seostuda T-lümfotsüütidega. Kudes, kus haigus ägenes, leidsime, et T-rakud seovad APRIL-i ja BLyS-i. et need T-rakud olid tegelikult haigust alla surunud."
Järeldus? Faktoritel APRIL ja BlyS on rheumatoidse artriidi korral mitmekordne ja kompleksne toime. Teatud tüüpi haiguste puhul on need kriitilise tähtsusega põletikuliste struktuuride töös ja funktsioneerimisel, samas kui teiste haiguste puhul näivad nad toimivat just vastupidi.
"Arstid ja patsiendid on juba teadnud, et mõned inimesed reageerivad ravile, teised aga mitte, " ütleb dr Weyand. "Meie uuringud aitavad meil selgitada, miks. Nendel molekulidel on nii põletikuvastane kui ka põletikuvastane toime ning katse-eksituse meetod ei pruugi olla patsiendi jaoks parim. Praeguse RA-ravi eesmärk on immuunsüsteemi allasurumine, kuid me peame mõistma, et loodus on välja töötanud põletikuvastased teed, mida saame kasutada."
Dr. Weyand ja Goronzy ütlevad, et nende uurimistöö eesmärk on kogu immuunvastuse hävitamise asemel rohkem teada saada füsioloogilistest viisidest, kuidas põletikku alandada ja tugevdada. Samuti soovivad nad välja töötada molekulaarsed sõeluuringu meetodid, et eristada RA-ga patsiente, kasutades ideaaljuhul lihtsat veretesti.
"Tahame loobuda globaalsete ja keerukate diagnooside tegemisest ja koostada patsientidele nende konkreetsetele vajadustele vastavaid raviplaane," ütleb dr. Weyand. "Me võime saada loodusest vihjeid selle kohta, kuidas see põletikku pärsib, mis võimaldab meil välja töötada täiesti uue viisi autoimmuunvastuse juhtimiseks."
Teised uuringu autorid olid Yong W. Park, Seisuke Takemura Emory Lowance'i inimimmunoloogia keskusest; Richard J. Bram, Mayo kliiniku pediaatria ja noorukite meditsiini osakond; ja Paul J. Kurtin, Mayo kliiniku patoloogiaosakond.
Tööd rahastasid osaliselt riiklikud tervishoiuinstituudid.
