2023 Autor: Bailey Leapman | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-05-20 22:44
Howard Hughesi meditsiiniinstituudi (HHMI) teadlased on dešifreerinud põhiosa reguleerivast koodist, mis reguleerib seda, kuidas seljaaju motoorsed neuronid ühenduvad jäsemete konkreetsete sihtlihastega.
Teadlased ütlesid, et selle koodi mõistmine võib aidata suunata motoorsete neuronite funktsiooni taastamist inimestel, kelle seljaaju on trauma või haiguse tõttu kahjustatud. Uuringud näitavad, et kood, mis hõlmab Hoxi geenide poolt kodeeritud transkriptsioonifaktorite perekonna liikmeid, võib reguleerida ka teiste seljaaju ahelate loomist. See skeem sisaldab interneuroneid, mis juhivad motoorsete neuronite vallandamismustreid, ja sensoorseid neuroneid, mis edastavad tagasisidet lihaste tegevuse kohta.
Uurimisrühm, mida juhtis HHMI uurija Thomas M. Jessell, avaldas oma tulemused ajakirja Cell 4. novembri 2005. aasta numbris. Jessell tegi uuringutes koostööd HHMI teaduri Jeremy S. Daseni, Bonnie C. Tice'i ja Susan Brenner-Mortoniga, kes kõik on Columbia ülikoolis. Tööd rahastati ka riikliku neuroloogiliste häirete ja insuldi instituudi ning projekti ALS toetustest.
Jesselli sõnul reguleerisid Hoxi geeniperekonna liikmed aju arengu aspekte, kuid "vähesed inimesed olid pööranud tähelepanu asjaolule, et need geenid väljenduvad ka seljaajus." Daseni ja Jesselli varasemad tööd koostöös Jeh-Ping Liuga, kes praegu töötab Virginia ülikoolis, tegi kindlaks, et teatud Hoxi valgud kontrollivad motoorsete neuronite diferentseerumist seljaaju kolonnideks. Need veerud, mis on paigutatud piki seljaaju eesmist-tagumist pikkust, moodustuvad motoorsete neuronite organiseerimise algfaasis. See organisatsioon määrab, kas motoorsed neuronid kasvavad jäsemete või muude sihtmärkideni.
Seljaaju motoorsete neuronite poolt ekspresseeritud kõigi 21 Hoxi valguga reageerivate antikehade loomine oli oluline tehniline edusamm, mis võimaldas teadlastel seda koodi murda. Neid antikehi kasutades määrasid Dasen ja kolleegid iga valgu ekspressioonimustri jäsemelihastesse projitseerivate motoorsete neuronite komplektis. "Kui meil olid need reaktiivid olemas, suutsime hankida Hoxi ekspressiooni kõrge eraldusvõimega kaardid, mis olid vajalikud motoorsete neuronite mitmekesistamisel Hoxi funktsiooni keerukamate aspektide käsitlemiseks," ütles Jessell.
Keerukuse ulatuse aimu andmiseks selgitas Jessell: "Motoorseid kolonne on vähe, kuid igas jäseme poole ulatuvas veerus on vähem alt viiskümmend erinevat motoneuronite alatüüpi, mida nimetatakse motoorsete basseinideks.. Meie esialgne töö vihjas, et Hoxi kood, mis määratleb veeru identiteedi, võib samuti olla seotud motoorsete kogumite äärmise mitmekesisuse tuvastamisega.”
Kasutades lülisamba motoorseid neuroneid määravate Hox-valkude vastaseid antikehi, kaardistasid Dasen ja tema kolleegid tibude embrüote tiibadele projitseerivate motoorsete neuronite poolt ekspresseeritud Hoxi proteiinide aja ja asukoha. "Sai selgeks, et neid valke ei ekspresseerunud juhuslikult, vaid ekspresseeriti väga täpsete mustritena, mis vastasid anatoomiliselt määratletud motoorsete neuronite kogumitele," ütles Jessell.
Daseni funktsionaalne analüüs näitas Hoxi kodeerimishierarhiat. "Ta leidis, et kogumi identiteedis osalevad Hoxi valgud erinevad kolonni identiteediga seotud valkudest, " ütles Jessell. "Nii et nendest andmetest hakkas tekkima idee, et kromosomaalsetes Hoxi klastrites on mõned Hoxi valgud pühendatud motoorsete neuronite diferentseerumise laiaulatuslikele aspektidele ja teised mitmekesistamise peenematele aspektidele. Lõppkokkuvõttes selgus nendest katsetest kood – organiseeritud suhe Hoxi valkude, nende kromosomaalse korralduse ning motoorsete neuronite kogumite diferentseerumise ja ühenduvuse vahel,” ütles ta.
Jessell ütles, et see kood näib reguleerivat motoorsete neuronite organiseerimise kolme tasandit: kolonniline korraldus, mis tagab motoorsete neuronite projekteerimise jäsemesse; motoorsete neuronite jagunev korraldus, mis määrab, kas motoorsed neuronid ulatuvad jäseme selja- või ventraalse poole lihastesse; ja lõpuks motoorsete neuronite kogumi identiteet, mis juhib iga motoorsete neuronite komplekti lihaseid. Peamistes katsetes näitas Dasen, et Hoxi ekspressioonimustrite muutused spetsiifilistes neuronites põhjustasid muutusi motoorsete neuronite identiteedis ja nende ühenduvuses lihase sihtmärkidega.
Marc Tessier-Lavigne, aju ühendamise uuringute ekspert ja Genentechi teadusuuringute vanem asepresident, ütles, et uuring kujutab endast "tehnilist abi" ja annab olulise kontseptuaalse edasimineku. põllu jaoks."Selle molekulaarse koodi avastamine näitab, kuidas närvisüsteem suudab tekitada tohutul hulgal neuroneid, mis on vajalikud sellise keerulise ülesande jaoks nagu liikumine." Ja tema sõnul tuleb üllatusena asjaolu, et kood põhineb Hoxi geenidel, mis reguleerivad eesmist-tagumist mustrit. "Ootamatu oli avastus, et Hoxi geene kasutatakse ka motoorsete kogumite jagamiseks teatud eesmise-tagamise tasanditel. See on suurepärane lahendus selle väga suure arvu mootorbasseinide täpsustamise probleemile.”
Uuringud tõstatavad ka võimaluse, et kombinatoorne kood sisaldab lisaks motoorsete neuronite juhtmestiku reguleerimisele lisateavet. "See on endiselt oletus, kuid Hoxi valkude tohutu arv ja nende võime suunata neuronite diferentseerumist viitavad sellele, et need võivad anda ka interneuronitele identiteedi, mis võimaldab neil selektiivselt motoorsete neuronitega ühenduda. Ja koodi aspektid võivad anda ka sensoorsetele neuronitele identiteedi, võimaldades nende ühendusi motoorsete neuronitega,”ütles Jessell. Kogu Hoxi koodi dešifreerimine võib anda olulise ülevaate keeruliste ahelate korraldusest, mida seljaaju kasutab lihaste tegevuse juhtimiseks.
Tessier-Lavigne'i sõnul ei võimalda motoorsete neuronite koodi purunemine mitte ainult põhjalikult neurobioloogia põhiuuringuid, vaid sellel võib olla ka oluline kliiniline mõju. "Nende ahelate moodustumist reguleeriva mõistmine annab olulist teavet nende terviklikkuse ja funktsiooni taastamiseks pärast seljaaju vigastust või neurodegeneratiivset haigust," ütles ta.
Jessell on samuti optimistlik, et lõpuks on Hoxi koodi dešifreerimisel kliiniline väärtus. "Seljaaju vigastustest taastumise viiside väljatöötamisel on palju tähelepanu pööratud sellele, et kortikaalsete neuronite aksonid kasvaksid kahjustuskohast mööda ja innerveeriksid sihtmärkneuroneid seljaaju kaugemates osades," ütles ta. "Nüüd võib juhtuda, et seljaaju ringkond on ikka veel puutumata – ja selle kohta on tõendeid -, nii et kõik, mida peate tegema, on panna regenereeruvad aksonid kahjustuskohast mööda kasvama.
“Või võib juhtuda, et vigastus põhjustab lülisamba ahelate juhtmestikus peeneid muutusi ja need muutused võivad piirata motoorsete funktsioonide täielikku taastumist. Seega, mida rohkem selle liikumisahela põhifunktsioone mõistetakse, seda suurem on võimalus välja töötada regeneratiivseid strateegiaid motoorse funktsiooni täpseks taastamiseks,”jätkas Jessell. "Ja motoorsete neuronite degeneratiivsete haiguste korral ei pruugi uute motoorsete neuronite loomisest piisata; nad peavad ühenduma õige lihase sihtmärgiga, et taastada motoorne funktsioon. Arusaamine, kuidas Hox-valgud kontrollivad ahelate moodustumist seljaajus, peaks andma olulise põhiraamistiku nendele kliinilistele probleemidele lähenemiseks.„Seega, kuigi need on kesknärvisüsteemi ahelate põhiuuringud, pakuvad need minu arvates potentsiaali. ahelate mõistmine piisav alt üksikasjalikult, et suunata ravi lähenemisviise kliinilises kontekstis,”ütles Jessell.
