2023 Autor: Bailey Leapman | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-05-20 22:44
Ajakirjas November Nature Medicine avaldatud uuringu kohaselt võib diureetikum nimega bumetaniid aidata vastsündinute krampe ravida, mida on raske kontrollida olemasolevate krambivastaste ravimitega. Uuringu tulemused võivad viia bumetaniidi kliiniliste uuringuteni vastsündinutel, kelle ebaküpsed, kiiresti arenevad ajud on krambihoogude suhtes eriti haavatavad. Vastsündinute krambid võivad põhjustada pikaajalisi neuroloogilisi kahjustusi ja kalduvust krambihoogude tekkeks hilisemas elus.
Traditsioonilised krambivastased ained – fenobarbitaal ja bensodiasepiinid – on vastsündinutel ebaefektiivsed, kuna nende aju erineb biokeemiliselt täiskasvanute ajust, ütleb Bostoni lastehaigla neuroloog Frances Jensen, uuringu vanemteadur. Jenseni meeskond, mida juhtis järeldoktorant Delia Talos, PhD, tegi koostööd Kevin Staley ja kolleegidega Colorado ülikooli terviseteaduste keskusest, et leida krambihoogude ravi, mis toimiks vastsündinutel.
Teadlased teadsid, et tavapärased krambivastased ained imiteerivad aju loomuliku inhibeeriva kemikaali GABA toimet, aktiveerides ajurakkude pinnal olevaid GABA retseptoreid. Täiskasvanu närvirakkudes avab GABA aktiveerimine kanalid, mis võimaldavad kloriidil rakku liikuda. Seeläbi omandab rakk negatiivse laengu ja muutub vähem erutatavaks, pärssides krampide aktiivsust. Kuid vastsündinutel on kloriidi sisaldus juba kõrge ja seetõttu liigub GABA retseptorite aktiveerimine kloriidi närvirakkudest välja, tekitades paradoksaalse erutusreaktsiooni, mis võib krampe veelgi süvendada.
Selle paradoksi paremaks mõistmiseks keskendusid teadlased kahele molekulile, mis reguleerivad raku kloriidi taset: KCC2, mis transpordib kloriidi rakkudest välja, ja NKCC1, mis toob kloriidi sisse. Varasemad uuringud rottidega on näidanud, et täiskasvanud närvirakkudel on enamasti KCC2, mistõttu nende kloriidide kontsentratsioon on madalam sees kui väljas. Seega, kui GABA-retseptorid on aktiveeritud, kipub kloriid sisse tulema, millel on pärssiv toime. Vastsündinud rottidel on olukord vastupidine: nende närvirakkudes on enamasti NKCC1, mistõttu kloriidi transporditakse aktiivselt sees, mistõttu on kloriidi algkontsentratsioonid väga kõrged. Selle tulemusena põhjustab GABA aktiveerimine kloriidi rakust väljumise, millel on ergastav toime.
Selleks, et näha, kas sama muster kehtib ka inimeste puhul, uurisid Talos ja tema kolleegid Bostoni lastehaiglast NKCC1 ja KCC2 taset surnud laste ajukoes, alates teise trimestri loodetest kuni koolieelsete lasteni. Nii nagu rottidel, oli NKCC1 tase kõrge loote ja vastsündinu perioodidel, saavutades haripunkti nädal pärast sündi, kuid langes esimesel eluaastal, lähenedes täiskasvanute madalale tasemele. Nagu ka rottidel, oli KCC2 tase alguses madal, kuid tõusis esimese eluaasta jooksul.
"Leidsime, et NKCC1 ekspresseerub ebaküpses ajus ilma vastupanuta," ütleb Jensen. "Arvasime, et kui me blokeeriksime selle kloriidi sissepääsu, saaksime panna ebaküpsed neuronid käituma nagu vanemad neuronid ja anda GABA-le võimaluse teha seda, mida ta peaks tegema."
Teadlased teadsid, et diureetikum bumetaniid inhibeerib NKCC1 aktiivsust neerudes, ja arvasid, et ravimil võib olla sarnane toime ajus, alandades kloriidi taset ja muutes närvirakud GABA aktivatsioonile reageerivaks. Staley ja kolleegid Colorados viisid läbi katse rotipoegadega ja leidsid, et bumetaniid pärssis tõepoolest krambihoogude aktiivsust, samas kui fenobarbitaal, nagu ka inimestel, toimis halvasti.
Uuringu tulemused on kooskõlas epidemioloogiliste uuringute tulemustega, mille kohaselt täiskasvanutel, kes võtavad diureetikume muudel põhjustel, on krambihoogude tõenäosus väiksem. Jenseni rühm on alustanud arutelusid bumetaniidi kliinilise uuringu käivitamise üle vastsündinutel. Kuigi ravim on FDA poolt heaks kiidetud ja seda on vastsündinutel kasutatud muude näidustuste korral, tuleb enne uuringu jätkamist lahendada mitmeid ohutusküsimusi.
Eelmisel aastal avastas Jenseni labor, et teine FDA poolt heaks kiidetud ravim topiramaat võib ära hoida pikaajalisi krambihoogusid vastsündinutel, kes kannatavad hapnikunälja tõttu. See ravim toimib, blokeerides teise retseptori, mida tuntakse AMPA glutamaadi retseptorina ja mida leidub vastsündinute ajus palju rohkem kui täiskasvanute ajus (vt https://www.childrenshospital.org/newsroom/Site1339/mainpageS1339P1sublevel86.html). Sarnaselt bumetamiidiga on topiramaat suunatud valkudele, mis ekspresseeruvad ainulaadselt vastsündinu ajus.
"Kui me saame rohkem teada vanusespetsiifiliste ajumehhanismide kohta, saame välja töötada uudseid ravimeetodeid vastsündinute krambihoogude jaoks, kuid vahepeal võib riiulil olla juba asju, mida saame kasutada," ütleb Jensen.
Käesolevat uuringut rahastasid riiklik neuroloogiliste häirete ja insuldi instituut ja Hearsti fond.
