2023 Autor: Bailey Leapman | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-05-20 22:44
Heidelbergi ja Ulmi ülikoolide teadlased ning Itaalias Monterotondos asuva Euroopa molekulaarbioloogia labori (EMBL) üksus on avastanud, et ajurakkude spetsiifiline signaal võib määrata, kas nad elavad või surevad pärast insulti. Nende uuring, mille veebis (13. novembril) avaldas Nature Medicine, viitab kindl alt sellele, et insuldi ohvrite jaoks võiks välja töötada uusi ravimeetodeid, kontrollides signaali edastamises osalevat molekuli.
Insuldid põhjustavad igal aastal miljonite inimeste surma või püsiva puude, kui ajurakkude verevoolu katkemine jätab nad ilma olulisest hapnikust ja toitainetest. Kuid rakkude saatus näib sõltuvat sellest, mis edasi saab. Teadlased avastasid, et kahjustatud ja surevad ajurakud kasutavad väga aktiivselt sisemist "kommunikatsioonivõrku", mida tuntakse NF-kB signaaliülekanderajana. Rakkudel on palju selliseid võrke; nende ülesanne on tavaliselt geenide sisse- või väljalülitamine, muutes raku keemiat ja käitumist. Enamik ravimeid häirib nendes võrgustikes olulist rolli mängivaid molekule.
Teadlased teadsid, et NF-kB signaaliülekanne oli neuronites aktiivne, kuid selle funktsioon oli ebaselge. "Meil oli tõendeid selle kohta, et närvirakkudes võib see käivitada enesehävitusprogrammi, mida nimetatakse apoptoosiks," ütleb Markus Schwaninger Heidelbergi ülikoolist, üks projekti juhtidest. "Kui see nii oli, võib signaal kindlasti mängida rolli neuronite surmas pärast insulti ja muud tüüpi ajukahjustusi." Selle hüpoteesi käsitlemiseks oli Schwaningeri rühm loonud keeruka meetodi insuldilaadse seisundi loomiseks hiirtel – mudeli, mida saab kasutada uute ravimeetodite uurimiseks.
Mis juhtuks, kui pärast insulti blokeeritaks NF-kB aktiivsus neuronites? Selle testimiseks oli vaja geneetilisi hiiremudeleid. Manolis Pasparakise rühm EMBL-i hiirebioloogia üksuses töötas välja "tingimusliku väljalülitatud" hiire tüve, milles saab kontrollida valku nimega IKK2, mis aktiveerib NF-kB. Teadlased suudavad molekuli igal ajal neuronites välja lülitada. "Levinud meetodid geeni sulgemiseks eemaldavad selle kõigist kudedest kogu looma elu jooksul," ütleb Pasparakis. "Seda ei saa teha NF-kB endaga – teist tüüpi rakkudes on signaalil olulised funktsioonid, mis on vajalikud looma ellujäämiseks. Nii et selleks, et testida oma hüpoteese selle rolli kohta neuronites, vajasime rakkude täpsemat kontrolli. geen." Paralleelselt olid Bernd Baumann ja Thomas Wirth Ulmi ülikoolist loonud kaks täiendavat hiiremudelit, mis võimaldavad neuronites igal ajal IKK2 pöörduvat represseerimist või aktiveerimist.
"Selle süsteemi ainulaadne eelis on see, et me saame neuronites praktiliselt igal ajal ja selektiivselt selle signaaliraja esile kutsuda või blokeerida," rõhutab Wirth. Kõigi nende teadmiste ühendamine võimaldas teadlastel saada selge pildi IKK2 rollist pärast insulti.
Hiired, kelle neuronites on IKK2 hüperaktiivne vorm ja liiga palju NF-kB signaaliülekandeid, kannatavad veelgi rohkem kui tavaliselt; palju rohkem rakke sureb. Kuid kui IKK2 signaal on blokeeritud, jäävad kahjustatud rakud ellu ja näivad isegi taastuvat. Mõju on pikaajaline; kahjustatud kudede neuronid olid veel mitu päeva pärast insulti elus.
Kaks tegurit muudavad uuringu paljulubavaks selle surmava haiguse ravi otsimisel. Esiteks oli IKK2 signaali väljalülitamisel kasulik mõju isegi siis, kui seda tehti paar tundi pärast insulti. See on oluline, kui mõelda võimalikele inimteraapiatele; tavaliselt kulub patsiendi haiglasse jõudmiseks aega. Teiseks võib sama efekti saavutada ka IKK2 aktiivsuse blokeerimisega väikese tehismolekuliga. Seda peab ravim tegema. Inimese rakkudel on väga sarnane NF-kB signaalivõrk, mis tähendab, et on suur võimalus, et IKK2 teeb midagi sarnast meie enda ajurakkudes. Kuna NF-kB läbib mitmeid muid olulisi signaale, on ravimifirmad juba välja töötanud molekule, mis sihivad signaaliraja osi.
