2023 Autor: Bailey Leapman | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-05-20 22:44
Teine pilk ühenditele ja ravimitele, millest mõnda on varem kasutatud haiguste ja seisundite raviks alates malaariast kuni rasestumisvastaste vahenditeni, annab uue elu mitmetele mahajäetud ravimeetoditele ja uutele rakendustele olemasolevatele ravimitele.
Alates sellistest ravimitest nagu puuvillaseemneekstrakt gossüpol, mida kunagi Hiinas meeste rasestumisvastase vahendina testiti, kuni arseenini, mida saab orgaanilisel kujul vähem mürgiseks muuta, uuritakse uusi rakendusi tõhususe osas erinevat tüüpi tahkete kasvajate vastu..
Molekulaarsed sihtmärgid ja vähiravi rahvusvahelisel konverentsil toimuval pressibriifingul tõstetakse siin esile mõned neist ühenditest ja ravimitest, mida taaskasutatakse võimaliku vähiravina.
Nende hulka kuuluvad:
Talidomiid, kurikuulus ravim, mida kunagi seostati sünnidefektidega ja mida patsiendid testitakse koos eesnäärmevähi vastase kasvufaktoriga.
Insektitsiidina välja töötatud ravim, mis aitab nüüd teadlastel mõista pankreasevähirakkude kasvu jaoks olulist mikrotuubulite kogunemisprotsessi.
Gossüpol, mida kunagi reklaamiti kui potentsiaalset meeste rasestumisvastast vahendit, võib leida uue kasutuse – aidates teatud pea- ja kaelavähi puhul ületada resistentsus tsisplatiini suhtes.
Arseeni orgaaniline vorm, millel on teatud potentsiaal tahkete kasvajate raviks.
Praegu kogu maailmas malaariasse nakatunud inimeste raviks kasutatavad ravimid võivad lahendada vohavate vähirakkude kriitilise rakkude toitumisprobleemi.
Granulotsüütide-makrofaagide kolooniaid stimuleeriva faktori (GM-CSF) ja talidomiidi II faasi uuring patsientidel, kellel on hormoonravita eesnäärmevähk (HNPC) (Abstract 3230)
Kahe ravimi kombinatsioon, mida juba kasutatakse teatud vähivormide raviks, pakub potentsiaalset strateegiat eesnäärmevähi raviks – ilma, et mehi allutataks olemasolevatele tõhusatele ravimeetoditele, mis summutavad testosterooni tootmist.
Uudne lähenemine hõlmab talidomiidi ja GM-CSF-i ehk granulotsüütide-makrofaagide kolooniaid stimuleeriva faktori kasutamist – inimestel toodetud valku, mis stimuleerib immuunsüsteemi vererakkude proliferatsiooni.
"GM-CSF-i pluss talidomiidi saab eduk alt kasutada kasvajavastase toime soodustamiseks," ütles Texase Houstonis asuva Metodisti haigla uurimisinstituudi genitaalonkoloogia keskuse direktor Robert J. Amato, D. O.. "See võib olla alternatiiv hormonaalsele ablatsiooniravile."
Pikaajaline androgeenide supressiooniravi (üle ühe aasta) võib mõnedel patsientidel, eriti eakatel meestel, põhjustada olulisi kõrv altoimeid, sealhulgas luutiheduse vähenemist, aneemiat, rindade suurenemist, kuumahoogusid, mälu halvenemist ja impotentsust..
"Olemasolev hormoonablatsioonravi on tõhus ja leevendav," ütles: "Paljud patsiendid aga kõhklevad hormoonravi alustamisest kõrv altoimete tõttu."
GM-CSF on tsütokiin, mis soodustab antigeeni esitlevate rakkude, näiteks dendriitrakkude tootmist. On uuritud selle mõju käärsoole-, müeloomi-, munasarja- ja eesnäärmevähile, aga ka muudele mittevähiga seotud seisunditele, nagu Crohni tõbi.
Talidomiid on polüfenüülravim, mis saavutas 1950. ja 1960. aastatel kurikuulsa toime tõttu inimloote arengule. Toona määrati see uinumisvahendiks, kuid selle põhjustatud sünnidefektide tõttu keelati selle kasutamine. Suur osa selle kahjulikust mõjust imikute varajase keha moodustumise arengule oli seotud selle funktsiooniga angiogeneesi takistamisel – uute veresoonte arengus kasvavas koes või kasvajates. Lisaks angiogeneesi pärssimisele aitab talidomiid kaasa immuunvastuse tugevnemisele.
Amato ja kolleegide poolt läbi viidud II faasi uuringus osalesid uuringus mehed, kellel oli kas radikaalne prostatektoomia (n=7); kiiritusravi (n=6); või mõlemad (n=5). Uuringus osalejaid, kes ei olnud varem hormoonablatsiooniravi läbinud, raviti kolm korda nädalas GM-CSF-i ja talidomiidiga üks kord päevas enne magamaminekut. Talidomiidi maksimaalse talutava taseme määramiseks kohandati annuseid. Amato ja kolleegid jälgisid meeste PSA taset kuuenädalaste intervallidega.
"Kõigil uuringus osalenud meestel langes PSA tase veres 26 protsenti või rohkem," märkis Amato. "Mediaanvastus oli 59 protsenti."
Amato sõnul oli patsiendi reaktsioon uuringuravimi toksilisusele valdav alt 1. või 2. astmeni, mis väljendus peamiselt mööduvas nahalööbes, väsimuses, perifeerses neuropaatias ja kõhukinnisuses. Ühel patsiendil tekkis aga süvaveenide tromboos ja kopsuemboolia.
Uute bensoüülfenüüluurea analoogide efektiivsus in vitro ja uudses kõhunäärmevähi otsese ksenotransplantaadi mudelis ning selle seos mikrotuubulitega seotud proteiin Tauga (Abstract 3077)
Johns Hopkinsi ülikooli teadlased on avastanud, et algselt insektitsiidina välja töötatud ühendi vorm vähendab märkimisväärselt teatud tüüpi pankrease kasvajate kasvu.
Nende tulemuste kohaselt pärssisid potentsiaalse insektitsiid bensoüülfenüüluurea (BPU) analoogid ja Johns Hopkinsi kliinilises arenduses paranenud aktiivsusega analoogid inimese kõhunäärmekasvaja siirikute kasvu hiiremudelites ligikaudu 40 protsenti.
"Kaks BPU derivaati näitasid inimese pankrease rakuliinide kasvu peatamise kõrgeimat taset," ütles Antonio Jimeno, M. D., Ph. D., Sidney Kimmeli tervikliku vähikeskuse seedetrakti vähi programmi kliiniline teadur. Johns Hopkinsis.
"BPU-410 ja BPU-430 inhibeerisid rakkude elujõulisust ja ka rakkude võimet luua kloonseid kolooniaid in vitro."
Kui ühendeid testiti nende võime suhtes tõkestada pankrease kasvajarakkude kasvu loommudelites, oli ühendi efektiivsus seotud sihtraku võimega ekspresseerida madalal tasemel valku nimega MAPT (mikrotuubulitega seotud proteiin tau).). Kuigi MAPT pankrease rakkude ekspressioon ei sõltunud ravist BPU analoogidega, olid need pankrease kasvajate rakud, millel oli madal nii MAPT RNA sõnumi kui ka valgu tase, kõige vastuvõtlikumad uute BPU derivaatide kasvu inhibeerivatele toimetele.
Nii BPU-410 kui ka BPU-430 olid efektiivsed nanomolaarsetes kontsentratsioonides, mida peetakse ravimites kasutatavates farmatseutilistes annustes väga madalaks.
Et ravimid oleksid kasulikud inimeste kõhunäärmevähiga patsientide kliinilistes rakendustes, peavad MAPT ekspressioonitasemed olema kõigi pankreasevähiga patsientide alarühma proteoomilise profiili lahutamatu osa.
"Kuna meil on kogunenud võime tuvastada üksikuid kõhunäärmevähiga patsiente, kes tõenäoliselt reageerivad ravile BPU analoogide või muude mikrotuubuleid sihtivate ravimitega, võime hankida ka täiendavat raviainet, mis aitab kaasa selle haiguse kontrollile. muidu ohjeldamatu vähitüüp ja me astuksime sammu edasi ravi individualiseerimisel," ütles Jimeno.
Tsisplatiiniresistentsuse ületamine pea- ja kaelavähi korral, suunates Bcl-xL-i uudse väikese molekuli abil (Abstract 3256)
Looduses toodab puuvillaseemned kahte gossüpoli vormi – "vasakukäelist" ja "paremakäelist" molekuli.
Michigani ülikooli vähiuurijad avastasid, et vasakukäelise isomeerina valmistatud gossüpol – ja ainult vasakukäeline vorm – pärsib pea ja kaela lamerakk-kartsinoomi (HNSCC) rakkude kasvu, mis on muutunud tsisplatiini suhtes resistentseks. eesliini kemoterapeutiline ravim. Seda aktiivset kasvajavastast puuvillaseemne polüfenooli nimetatakse (-)-gossüpoliks.
"(-)-Gossüpol taastab tsisplatiini aktiivsuse HNSCC rakkudes, mis on muutunud keemiaravi suhtes resistentseks," ütles Joshua Bauer, Michigani ülikooli põhjaliku vähikeskuse farmakoloogia magistrant.
"Täielik resistentsus tsisplatiini suhtes HNSCC-ga patsientidel tekib ligikaudu kolmandikul pea- ja kaelapiirkonna kasvajatest," ütles Bauer. HNSCC rakud, mis muutuvad tsisplatiiniresistentseks, ekspresseerivad sageli üle suures koguses molekuli nimega Bcl-xL, mis teatud määral häirib tsisplatiini võimet seostuda kasvajaraku DNA-ga, takistab parandusmehhanismi aktiivsust ja kutsub esile rakusurma. Bcl-xL võimaldab HNSCC rakkudel ellu jääda, kui nad peaksid surema.
Bauer ja tema kolleegid väidavad, et (-)-gossüpol seondub Bcl-xL-ga kohas, mis inaktiveerib vähki soodustavat valku.
Lisaks "(-)-gossüpoli ja tsisplatiini kemoterapeutiliste ravimite kombinatsiooniga ravi ajastus ja järjestus on tsisplatiini suhtes resistentsete HNSCC kasvajate maksimaalse sünergilise vastuse saavutamiseks üliolulised," ütles Bauer.
Tsisplatiini suhtes resistentsete HNSCC rakuliinide korral põhjustas ravi esm alt tsisplatiiniga ja seejärel (-)-gossüpoliga sünergistliku rakusurma määra ligikaudu 70%. Ravi ainult tsisplatiiniga põhjustas ainult 5-7 protsenti rakusurma; ravi (-)-gossüpoliga põhjustas 30-40 protsenti rakusurma. Sarnast ravivastuse mustrit ravimikombinatsioonile täheldati ka rakuliinidel, mis olid loodud tootma kõrgel tasemel Bcl-xL.
Rakud, mis ei olnud tsisplatiini suhtes resistentsed, reageerisid keemiaravi kombinatsioonile aditiivselt. Kui tsisplatiin üksi põhjustas mitteresistentsete HNSCC rakkude hulgas 70 protsenti rakusurma ja (-)-gossüpol üksinda manustamisel 25 protsenti rakusurma, siis järjestikku manustatud kombinatsioon põhjustas ligikaudu 90 protsendi rakusurma, olenemata sellest, milline ravim manustati esimesena.
Pea- ja kaelavähk on maailmas levinuim vähktõbi kuuendal kohal ning Ameerika Ühendriikides diagnoositakse igal aastal ligikaudu 40 000 uut haigusjuhtu ja aastas sureb sellesse haigusesse 10 000 inimest. Pea- ja kaelavähk on Indias endeemiline, seega on see kogu maailmas vähktõve esinemissageduse ja suremuse peamine põhjus.
"See on haigus, mis on väga kurnav, kuna see mõjutab nähtavaid kehastruktuure, mis on vajalikud suhtlemiseks ning söömiseks, joomiseks ja hingamiseks." ütles Bauer. "Enamik kasvajaid on kaugelearenenud staadiumis ja seega on elulemus halb."
Uudne orgaaniline arseeni molekul: ZIO-101 (S-dimetüülarsiin-glutatioon): molekulaarbioloogia ja 1. faasi uuringu tulemused tahke vähi kohta (Abstract 3188)
See pole tervisekauplustes tavaline kaup, kuid orgaaniline arseen näib olevat palju parem vähivastase ravimina kui selle anorgaaniline sugulane arseentrioksiid. Mõlemad arseenid tapavad vähirakke. Orgaaniline versioon on aga lahkem, õrnem ja tõhusam molekulaarne relv vähi vastu.
"Arseen on vähirakkude vastu väga tõhus, kuid selle anorgaaniline vorm on suurtes annustes toksiline," ütles Luis H. Camacho, MD, MPH, Texase ülikooli vähimeditsiini osakonna I faasi programmi abiprofessor. M D Andersoni vähikeskus, Houston, Texas.
"Orgaanilistel arseenidel on seevastu sarnane või parem vähivastane toime ja need on palju ohutumad". Loomad taluvad 50 korda rohkem orgaanilist kui anorgaanilist arseeni. Lisaks on orgaanilise arseeni sattumine vähirakkudesse 8 korda suurem kui orgaaniline arseen. See tähendab, et orgaaniline arseen võib olla vähi vastu 100–400 korda või tõhusam kui arseentrioksiid.
"Anorgaaniline arseen võib põhjustada südameprobleeme," ütles Camacho. "See ei ole meie uuringus seni kehtinud ZIO-101 kohta."
Arseentrioksiid on tõhus leukeemiavastane ravim. ZIO-101-l on sarnane toime leukeemia vastu, kuid see on aktiivne ka teiste levinumate vähivormide vastu. MD Andersoni vähikeskuses välja töötatud ZIO-101 ühendab dimetüülarseeni glutatiooniga, 3 aminohappest koosneva antioksüdantide kompleksiga. Tänu sellele, et ZIO-101 on võimeline sisenema vähirakkudesse kõrgetes kontsentratsioonides, suurendab reaktiivsete hapnikuliikide hulka vähirakkudes, mis põhjustab nende surma.
"ZIO-101-l on leukeemia korral sarnane toime arseentrioksiidiga, lisaks leidsime, et see on tõhus erinevate tahkete vähivormide vastu," ütles Camacho. "See toimib, aktiveerides raku apoptootilise raja ja tappes raku. Kuna ZIO-101 võib manustada oluliselt suuremates annustes kui arseentrioksiidi, võib see vähirakkude hävitamiseks kasutada muid mehhanisme."
"Näiteks ZIO-101 andmisel arseentrioksiidiga võrreldes siseneb igasse vähirakku palju rohkem arseeni aatomeid isegi siis, kui arseeni rakuväline kontsentratsioon on sarnane," selgitas Camacho. "See häirib mitokondreid ja tapab vähiraku. Mõned vähirakud, mis tunduvad arseentrioksiidi suhtes "resistentsed", tapab ZIO-101."
ZIO-101 pidurdab ka vähirakkude kasvu, takistades nende jagunemist. "See halvab rakud," ütles Camacho.
Mitokondreid sihtivate kemoteraapiate väljatöötamine (Abstract 3816) Vähirakud on näljased rakud. Nad on näljased, sest nad vohavad aktiivselt ja kulutavad palju energiat kasvaja kasvuks vajaliku geneetilise sisu ja rakulise mehhanismi dubleerimiseks.
Enamik keharakke kipub stabiliseeruma tõhusas püsikiiruse regulaatoris, kus nad vajavad vähem energiat, et täita neile määratud fenotüüpseid ülesandeid, mis tavaliselt ei hõlma jagunemist ja vohamist. Vähirakud on erinevad. Nad töötavad kõvasti – sama kõvasti kui teised kiiresti vohavad rakud, nagu vererakud, soolestikku vooderdavad epiteelirakud ning naha- ja juukserakud. Paljunevad rakud ihkavad energiat. Pennsylvania ülikooli Abramsoni perekonna vähiuuringute instituudi teadusdirektori Craig B. Thompsoni sõnul võib see nälg olla mõnede vähivormide hävimiseks kaks võtit.
Üks võti avab võimaluse sihtida ja juhtida toitainete reguleerimise molekulaarseid teid, millest vähirakud muutuvad sõltuvusse.
Teine võti hõlmab inimpatsientidel juba kasutatavate ravimite ümbersuunamist malaaria raviks. Ravimid, nagu klorokviin, malaaria ravi standard, on paljulubavad ka vähirakkudes, mis läbivad autofaagiat ehk iseseedimist, et saada vohamiseks vajalikku energiat.
"Arvestades kasvava raku energiavajadust, mitte kasvavat rakku, saame väga tõhus alt suunata vohavate rakkude metabolismi uute vähiravimite väljatöötamiseks," ütles Thompson.
Thompsoni vaatenurgast on kriitilise tähtsusega võimalus vähirakkude sihtimiseks molekulaarsete reagentidega, mis häirivad rakkude metabolismi, paaris üksteisega mitteseotud sõltumatute radade paaris, mida kasvavad rakud – kas terved või vähirakud – kasutavad toitainete omastamise reguleerimiseks.
Normaalsetes rakkudes piisab mõlemast rajast kasvu energiavajaduse säilitamiseks. Kui üks rada suletakse näiteks molekulaarse sihtmärgiga ravimi tõttu, kompenseerib rakk funktsiooni jätkamiseks alternatiivse rajaga.
Vähirakkudes on pahaloomuline kasvaja aga sageli seotud raku "sõltuvusega" ühest kahest energia omastamise molekulaarsest juhtimisteest. Ta ütles, et sihtides vähirakkude sõltuvust konkreetsele molekulaarsele rajale, mis reguleerib energia omastamist, võivad uued molekulaarsed ravimid esile kutsuda rakkude nälgimist ja surma.
"Vähkrakud peavad saama toitainete omastamiseks isemajandavad, " ütles Thompson. "Nad peavad omandama signaaliradades mutatsiooni, et reguleerida toitainete omastamist."
Kriitilised molekulaarsed sihtmärgid kahes toitainete omastamist reguleerivas rajas, mida Thompson ja tema kolleegid on uurinud, on TOR PI3/AKT rajas ja PIM Janus Kinase/Stat transkriptsioonikompleksides.
TOR ehk rapamütsiini sihtmärk aktiveeritakse PI3/Akt rajal, mis kontrollib peamiselt glükoosi omastamist, kuid reguleerib ka aminohapete omastamist. Rapamütsiini, Lihavõttesaare pinnases leiduvatest bakteritest eraldatud peptiid, on ette nähtud siirdatud patsientide raviks ja sellel on immunosupressiivne toime. Seda uuritakse ka vähiravis ja see võib olla eriti tõhus vähkkasvajate puhul, mis tekitavad sõltuvust energiat toetavast PI3/AKT rajast.
PIM on Jak/STAT raja komponent, mis on aktiivne paljudes rakkudes – eriti tsütokiini tootvates vereloomerakkudes.
"PI3 kinaasi/AKT rada kui rühm on tõenäoliselt üks kõige sagedamini muteerunud radu inimese vähi puhul," ütles Thompson. "Selle raja jaoks on meil juba peaaegu täiuslik molekulaarne ravi. Rapamütsiin tapab selle raja."
Kuigi tuhanded patsiendid kasutavad rapamütsiini juba pärast siirdamisoperatsiooni immunosupressiivseks raviks, on võimalus ravida vähktõbe, mille energiavajadus sõltub PI3/AKT rajast.
Teisest küljest võivad PIM-i inhibiitorid tõhus alt tappa alternatiivse sõltuvusrakud, mida vähirakud kasutavad, et varustada end vohamiseks piisava energiaga.
"Tavalised rakud ei hooli sellest, kas üks või teine neist energiat reguleerivatest radadest suletakse molekulaarse sihtimisega," ütles Thompson. "Need rakud suudavad kompenseerida teise rajaga, mis jääb tööle. Võite ühe radadest sulgeda ja need normaalsed rakud on siiski mõnevõrra korras."
"Vähktõve korral muutub rakk aga sõltuvaks ühest rajast ja pärsib teist rada, " ütles Thompson. "Nii et kui võtate ootamatult sihikule raja, millest vähirakk on muutunud sõltuvust tekitavaks, ei tea vähk, kuidas kasutada kompenseerimiseks teist rada."
Kuna normaalsed rakud säilitavad võime kasutada kumbagi rada, pääsevad nad TOR- või PIM-i inhibiitorite sihipärasest pärssimisest. Vähirakud on aga vastuvõtlikud molekulaarse sihtmärgiga ravimite poolt põhjustatud inhibeerimisele.
Muud vähid kasutavad kohutavaid vahendeid, et hankida rakkude proliferatsiooni säilitamiseks vajalikke energiaallikaid. Thompson ütles, et nad ohverdavad omaenda rakulisi kehaosi.
"Autofagia on protsess, mille käigus rakk sööb ennast, et saada piisav alt energiat enda ülalpidamiseks," selgitas Thompson. "Rakud eraldavad endast suure osa, et toita kasvu ja vohamist."
Eneseohverdamine annab mitokondritele substraate, mis muunduvad saadaolevaks energiaks ATP kujul, mis toetab jagunemiseks vajalikke rakumehhanisme.
"See on katastroofi retsept," ütles Thompson. Rakud, mis tarbivad ennast, tekitavad liigselt reaktiivset oksüdatiivset stressi – molekulaarset sündmust, mis võib soodustada täiendavaid kahjustusi geneetilises koodis, mis soodustab veelgi pahaloomulisi kasvajaid soodustavaid mutatsioone.
"Tore asi autofaagiat käivitavate rakkude puhul on see, et nad on uskumatult vastuvõtlikud ravimitele, mis pärsivad seda isetarbimismehhanismi," ütles Thompson. Farmaatsiatööstusel on juba hulk ravimeid, mille eesmärk on inhibeerida rakkude autofagilist käitumist.
"Paljud ravimid, nagu klorokviin, mis on malaariavastased ravimid, pärsivad seda rada," ütles Thompson. "Neid ravimeid on kogu maailmas kasutanud miljonid inimesed täiesti erineval eesmärgil. Kuid keegi pole neid vähiravis kasutanud.
"On terve hulk ravimeid, mille kohta me juba teame, et need on inimestele ohutud, kuid me alles õpime, kuidas neid vähi vastu kasutada. Need oleksid vähiravis olulised abiained.
"Need ravimid ei ole võlukuulid, mis panevad kasvajad kaduma, vaid need hakkavad toimima, kui leiame neile õige tee, aja ja rakenduse inimese vähi ravis," ütles Thompson..
American Association for Cancer Research on 1907. aastal asutatud kutseühing, kuhu kuulub enam kui 24 000 laboratoorset, translatsiooni- ja kliinilist teadlast, kes tegelevad vähiuuringutega Ameerika Ühendriikides ja rohkem kui 60 muus riigis. AACRi missioon on kiirendada vähi ennetamist ja ravi teadusuuringute, hariduse, teabevahetuse ja propageerimise kaudu. Seda tööd tehakse viie suure eelretsenseeritud teadusajakirja ja kvaliteetsete teadusprogrammide kaudu, mis keskenduvad vähiuuringute kõigi valdkondade viimastele arengutele.
1971. aastal asutatud riiklik vähiinstituut on Ameerika Ühendriikide peamine valitsusasutus, mille ülesandeks on riikliku vähiprogrammi koordineerimine. See hõlbustab rahvusvahelist koostööd kliinilistes uuringutes, milles osalevad USA ja välismaised koostööasutused.
Euroopa Vähiuuringute ja Vähiravi Organisatsioon loodi 1962. aastal, et viia läbi, arendada, koordineerida ja stimuleerida laboratoorseid ja kliinilisi uuringuid Euroopas ning parandada vähi ja sellega seotud probleemide juhtimist, suurendades vähi ellujäämist ja kvaliteeti. elu patsientidele.
