Uuring tõotab uut lähenemist uimastiravile

Uuring tõotab uut lähenemist uimastiravile
Uuring tõotab uut lähenemist uimastiravile
Anonim

Ajakirja Science 21. aprilli väljaandes avaldatud artikli kohaselt usuvad teadlased, et nad on leidnud viisi, kuidas muuta 60 protsendi praegu saadaolevate ravimite toimet, muutes need mõnel juhul kordades tõhusamaks. Avastus võib parandada selliste haiguste ravi nagu südamehaigused, vähk, diabeet, depressioon ja artriit. Uuring kirjeldab uut viisi inimrakkude võib-olla kõige olulisema signalisatsioonimehhanismi manipuleerimiseks: G-valguga seotud retseptorid (GPCR).

Inimese rakud peavad suutma saata signaale, mis lülitavad eluprotsesse sisse ja välja, kui nad reageerivad toitainetele, toksiinidele, hormoonidele ja isegi valgusosakestele, millega nad kokku puutuvad.GPCR-id on selliste signaalikaskaadide võtmeosa, edastades sõnumeid, mis võimaldavad nägemist, edastavad närvisõnumeid, võimaldavad valgetel verelibledel rünnata infektsioone ja määravad südamelöökide ajastuse. Teisest küljest mängib vigane GPCR signaalimine võtmerolli mitmete suuremate haiguste puhul. Selle tulemusel on GCPR-ide sihtmärgiks 12 20 enim müüdud ravimit, sealhulgas Coreg kongestiivse südamepuudulikkuse, Cozaar kõrge vererõhu, Zoladex rinnavähi, Buspar ärevuse ja Clozaril skisofreenia vastu, samuti Zantac ja Claritin. Üheskoos moodustab ravimiklassi aastakäive 200 miljardit dollarit.

Käesoleva uuringu autorid usuvad, et on leidnud uue viisi samade GCPR-radade reguleerimiseks, kuid erinevates punktides. Kui enamik ravimeid muudab GPCR-ide käitumist rakkude välisküljel, püüab uus ravimite klass mõjutada sellega seotud signaalimist rakkude sees. Varased uuringud näitavad, et äsja avastatud "ravimikandidaadid" suudavad paremini kontrollida valu, põletiku ja südamehaigustega seotud teid, jättes samal ajal terved funktsioonid paika.

"Usume, et oleme avastanud uue ravimiklassi, mis võib muuta praegused ravimid tõhusamaks, kuid mis kujutab endast ka täiesti uut, sõltumatut viisi samade haiguste raviks," ütles Ph.D Alan V. Smrcka.., Rochesteri ülikooli meditsiinikeskuse farmakoloogia, füsioloogia, onkoloogia, biokeemia ja biofüüsika dotsent. "Näiteks varased, eelkliinilised katsed on leidnud, et üks meie ühenditest võib muuta morfiini 11 korda tugevamaks," ütles artikli juhtiv autor Smrcka. Ta juhtis tähelepanu sellele, et uutel ravimitel on endiselt palju takistusi, enne kui neid saab kliinikus kasutada.

Signa altööhobune

GPCR-id on osa protsessist, mille käigus rakud teisendavad oma pinnale vastuvõetud üht tüüpi signaali teiseks signaalikomplektiks enda sees. Valgud, mida nimetatakse retseptoriteks, on ehitatud raku välispindadele ja on loodud reageerima ühe spetsiifilise signaalimolekuliga (ligandiga).Kui signaalmolekul dokib retseptorisse ja seondub sellega nagu sadamasse saabuv laev, muudab see doki kuju selliselt, et käivitab rakus ahelreaktsioonid, võimaldades rakul sõnumile reageerida.. Ligandid võivad olla toitained, toksiinid, hormoonid jne.

Selle signaalimisprotsessi tööhobused on transmembraansed retseptorid, nagu GPCR-id. Need valgud põimuvad inimese raku välismembraani sisse ja se alt välja, kusjuures mõned retseptori osad on avatud raku välispinnale ja teised selle sisemusse. Kui GPCR näiteks seondub oma ligandiga raku välispinnal, laseb retseptor enda osadel, G-valgul, raku sisemuses lahti murda, käivitades seal rea reaktsioone.

Kui G-valk on vabanenud, laguneb see ise alfa-subühikuks ja tihed alt seotud gamma-beeta-subühikuks. G-valkude subühikud edastavad tegelikult raku sees bioloogilist sõnumit, mille saadab ligand, mis aktiveerib väljastpoolt GPCR-i.Vaba G-valgu gamma-beeta subühik võib näiteks "sisse lülitada" peamised sihtensüümid, nagu fosfolipaas C ja fosfoinositiidi 3 kinaas. Valgetes verelibledes seondub beeta-gamma subühik fosfoinositiidi 3 kinaasiga, saates signaali, et rakk peab edasi liikuma ja ründama sissetungivaid viirusi. Südamelihasrakkudes kontrollib sarnane mehhanism südame löögisagedust.

Paljud praegused enimmüüdud ravimid toimivad seondudes G-valguga seotud transmembraansete retseptoritega rakkude välisküljel olevate ligandide asemel. Edukas ravim kas sulgeb või suurendab GPCR-i funktsiooni võrreldes selle loomuliku sidumispartneriga, olenemata sellest, mida probleemi lahendamiseks vaja on. Dr Smrcka meeskond on esitanud küsimuse: mis siis, kui koos praeguste ravimitega, mis häirivad haigust rakumembraani välisküljel, võiksime kavandada ka ravimeid, mis häirivad sama rada protsessi hilisemas etapis, kui haigus põhjustab signaal on üle läinud ligandilt GPCR-i G-valgu alaühikusse rakusiseste ensüümideni?

Uuringumeetodid

Meditsiinikeskuse teadlased on G-valke uurinud alates 1994. aastast, kuna neil on nii paljudes rakutüüpides kontroll nii paljude valkude üle. Varased testid näitasid, et beeta-gamma-subühikul on üks asukoht, paindlik "kuumpunkt", kus toimub suurem osa subühiku interaktsioonidest ensüümidega. Varasemad uuringud on kaardistanud G-valgu pinna, kuid meditsiinikeskuse teadlased olid esimesed, kes arvasid, et see sisaldab leviala, mitmeotstarbelist sidumissaiti valgu ja valgu interaktsiooniks. Selline leviala kujutaks endast olulist uut sihtmärki kõigile, kes üritavad manipuleerida G-valgu alaühikuga, et võidelda haigusega.

Käesolevas uuringus pidid teadlased esm alt lahendama leviala struktuuri, enne kui nad said rakendada tarkvara "ravimilaadsete molekulide" andmebaaside skriinimiseks, et tuvastada need, mis sobivad konkreetsetesse osadesse ja on nendega tihed alt seotud. levialast.Neid "ravimilaadseid" molekule saaks seejärel kasutada leviala käitumise täpseks muutmiseks. Iga uus ravim peab suutma blokeerida teatud leviala funktsioone, jättes teised paigale. Samuti peaks see olema piisav alt väike, et läbida rakumembraani ja avaldada mõju rakus.

Smrcka meeskond viis läbi arvutisimuleeritud katse, et näha, millised ravimitaolised molekulid olemasolevast 1990. teadaoleva struktuuriga andmebaasist seostuvad tihed alt levialaga, ja et need järjestada. Üldiselt viitab tihe sidumine sellele, et ravimikandidaat suudab soovitud efekti saavutamiseks piisav alt kaua oma sihtmärgiga seotuks jääda. Ekraani kaudu leitud ühenditest oli ühel, nimega M119, piisav alt kõrge afiinsus, et leviala oleks võimalik edasistes katsetes pliiühendiks valida. Tavalise ravimite avastamise tehnikaga kogusid teadlased mitu ühendit (antud juhul 21), mis on sarnased nende pliiühendiga, et näha, kas plii väike muutus mõjutab drastiliselt selle ravimipotentsiaali.

Teadlased testisid üldpõhimõtte tõestuseks kahte ühendit M119 ja M201, mis seostusid levialaga kõige tõhusam alt. Katse eesmärgil otsustasid teadlased testida M119 ja M201 mõju kahele bioloogilisele süsteemile, mida G-valgu gamma-beeta subühik kontrollib. Ühes asuvad valged verelibled nakatumise kohas. Teine hõlmab morfiini põhjustatud valu leevendamist.

Valgevererakkudes aktiveerib vaba G-valgu gamma-beeta subühik ensüüme, mis võimaldavad rakkudel nakatumiskohta siseneda. Teadlased leidsid, et valgete vereliblede eeltöötlemine M119-ga vähendas põletikku soodustavate ensüümide aktiveerimist. See peaks teoreetiliselt takistama valgelibledel ekslikult põletikku tekitamast, nagu nad teevad reumatoidartriidi või südamehaigusega patsientidel. Kuigi M119 blokeeris põletikus osaleva ensüümi (PI3kinaasi) toimet, ei blokeerinud see raku põhifunktsiooniks vajalikke seotud signaale.

Lisaks näidati, et M119 blokeerib fosfolipaasi C aktivatsiooni, mis mängib rolli morfiini võimes valu leevendada. Varasemates uuringutes suurendas M119 manustamine koos morfiiniga morfiini valuvaigistit üheteistkümnekordselt. Teadlased usuvad, et see teeb seda, seostudes levialaga ja blokeerides G-gamma beeta-subühiku võime aktiveerida fosfolipaas C, mis omakorda pärsib valusignaale.

"Kujutage ette, kui suudaksime tuvastada 50 väikest molekuli, millest igaüks tooks leviala käitumises teatud muutusi," ütles Smrcka. "Kokkuvõttes annaks see arsenal meile täpse kontrolli keha ühe kõige olulisema biokeemilise lüliti üle. See uurimisvaldkond on nii oluline, kuna turul on juba palju ravimeid, mida saaks tõhusamaks muuta erineva sihtimisega."

Populaarne teema