Scientists kavandavad tugeva siberi katku toksiini inhibiitori

Scientists kavandavad tugeva siberi katku toksiini inhibiitori
Scientists kavandavad tugeva siberi katku toksiini inhibiitori
Anonim

Teadlased, keda rahastab Riiklik Allergia- ja Nakkushaiguste Instituut (NIAID), mis on osa riiklikest tervishoiuinstituutidest (NIH), on välja töötanud võimsa siberi katku toksiini inhibiitori, mis toimis hästi väikesemahulistes loomkatsetes.

"See uudne lähenemine siberi katku antitoksiini väljatöötamisele on oluline edasiminek mitte ainult selle väärtuse tõttu, mis sellel võib olla siberi katku ravis, vaid ka seetõttu, et seda tehnikat saab kasutada koolera ja muude haiguste jaoks paremate ravimeetodite väljatöötamiseks, " ütleb NIH direktor Elias A. Zerhouni, M.D.

Uuring ilmub ajakirja Nature Biotechnology 23. aprilli veebiväljaandes.

NIAID toetusesaajate Ravi S. Kane'i (Ph.D.) Rensselaeri Polütehnilise Instituudi (Troy, NY) ja Jeremy Mogridge'i (Ph.D.) Toronto Ülikoolist moodustasid uurijad rasvamulli täis väikeste valkudega, mis võivad tihed alt klammerduda rakumembraani retseptorit siduva valgu külge, mida siberi katku toksiin kasutab peremeesrakku sisenemiseks.

Valkudega rasvamull ehk "funktsionaliseeritud liposoom" takistab kogunemisprotsessi kriitilist varajast etappi, mille siberi katku toksiin peab täielikult aktiivseks muutumiseks läbima. Katseklaasiga tehtud katsetes oli mitme lühikese valguga (peptiididega) kaetud inhibiitor 10 000 korda tugevam kui mitteseotud peptiidid.

"Kui sellisel viisil loodud siberi katku inhibiitorite tõhusust kinnitavad täiendavad testid, võivad need ühel päeval olla olulised lisandid inhaleeritava siberi katku ravis kasutatavale standardsele antibiootikumravile," ütleb NIAIDi direktor Anthony S. Fauci, M.D.

Spoore moodustav bakter Bacillus anthracis toodab toksiini, mis põhjustab siberi katku sümptomeid. Siberi katku raviks kasutatakse antibiootikume, kuid isegi sellise ravi korral on inhaleeritava siberi katku, haiguse kõige raskema vormi, suremus 75 protsenti.

"Siberi katku sissehingamise juhtumiga silmitsi seisvatele arstidele oleks tõelise väärtusega täiendav ravivorm," märgib Phillip J. Baker, Ph.D., NIAIDi siberi katku programmi ametnik.

Siberi katku toksiinil on kolm osa: kaitsev antigeen (PA), valk, mis seondub sihtraku pinnal oleva retseptoriga; ja kaks ensüümi, mis tuleb kahjustuste tekitamiseks rakku transportida. Toksiini ensümaatilised osad sisenevad rakku pooride kaudu, mille PA on neile loonud pärast seda, kui see seondub raku välispinnaga. PA-d võib vaadelda seitsme sigarikujulise osa kimbuna, molekulaarset paigutust, mida nimetatakse "polüvalentseks", mis tähendab, et sellel on mitu sidumissaiti.

Dr Kane'i ja tema kolleegide loodud inhibiitor on samuti polüvalentne. Nii nagu kinnas sobib rohkem käe kujuga kui labakinnas ja istub seega tihedam alt, seob polüvalentne inhibiitor toksiini mitmes kohas ja on suurusjärgus tugevam kui ühes kohas seonduv inhibiitor. Funktsionaliseeritud liposoomi mitmed peptiidid on paigutatud sama keskmise vahega kui PA molekuli sidumissaidid, mis võimaldab nende kahe vahel tugevamat sidet, selgitab dr Kane. Kui inhibiitor on tihed alt seotud PA-ga, ei saa järgnevaid ensüümi sisenemise etappe toimuda ja toksiin neutraliseeritakse tõhus alt.

Uurijad testisid siberi katku inhibiitorit rottidel. Suhteliselt väikestes annustes manustatuna hoidis inhibiitori süstimine samaaegselt siberi katku toksiiniga ära viie roti üheksast haigestumisest. Pisut suuremad inhibiitori annused hoidsid ära kaheksal rotil üheksast siberi katku toksiini haigestumise.Veel üheksale rotile süstiti ainult siberi katku toksiini. Neist kaheksa haigestusid raskelt. See katse oli esimene, mis näitas liposoomipõhise polüvalentse inhibiitori efektiivsust loomadel, ütleb dr Kane.

Dr. Kane ütleb, et hiljutised katsed tõestavad põhimõtet ja viitavad sellele, et polüvalentseid inhibiitoreid võib kliinilises keskkonnas kasutada koos antibiootikumidega. Lisaks omasele toksilisusele kiirendab siberi katku toksiin ka haigusprotsessi. Seega võib antibiootikumide kombineerimine toksiini inhibiitoriga toimida sünergiliselt, et vähendada või peatada siberi katku sümptomeid, märgib dr Kane.

Kasutades sama tehnikat mitme peptiidi liposoomile asetamisel, lõid teadlased ka kooleratoksiini polüvalentse inhibiitori, mis toimis hästi katseklaasikatsetes.

Oma uurimistöö järgmises etapis dr. Kane ja Mogridge ning nende kolleegid kavatsevad testida oma inhibiitori toimet loomadel pärast nende nakatamist B-ga.anthracis ja võimaldades haigusprotsessil alata. Samuti hindavad nad inhibiitorit koos täiendava antibiootikumraviga ja ilma.

Populaarne teema