Cold Spring Harbori laboratooriumi (CSHL) teadlaste meeskond on paljastanud mehhanismi nähtuse taga, mida nimetatakse onkogeenisõltuvuseks hiirtel, kes põevad leukeemia vormi, mis jäljendab inimestel esinevat ägedat müelogeenset leukeemiat (AML). Märkimisväärne on see, et meeskond suutis mobiliseerida oma äsja omandatud teadmised, et sihtida mudelhiirte sõltuvusradu, mille tulemuseks oli vähkkasvaja kiire ja täielik likvideerimine, mis on tavaliselt surmav ja resistentne tavapärasele keemiaravile.
Onkogeensõltuvus viitab uudishimulikule nähtusele, et vaatamata paljudele geneetilistele muutustele võivad vähirakud jääda sõltuvaks ühe ebanormaalse, vähki soodustava geeni – onkogeeni – jätkuvast ekspressioonist. Sel juhul on kõnealune geen, mida nimetatakse MLL-iks, juba pikka aega seotud inimese verevähkidega. AML-i korral sulandub MLL-i geeni poolt ekspresseeritud valk geneetilise anomaalia tulemusena teise valguga, moodustades fusioon-onkoproteiini nimega MLL-AF9. See on see valk, millest AML vähirakud on "sõltuvuses".
"Olulised küsimused on selles, mida MLL-AF9 võimaldab vähirakkudel teha ja kuidas me saaksime sekkuda, et neid mõjusid maha suruda – teisisõnu, kuidas kasutada oma teadmisi vähirakkude sõltuvuse taga olevast mehhanismist tugeva arenemise jaoks. spetsiifilised vähivastased ravimeetodid, "ütleb CSHL-i abiprofessor ja HHMI uurija Scott W. Lowe, kes juhtis uurimistööd, mida kirjeldatakse 1. augustil ajakirjas Genes & Development ilmuvas artiklis. "Siiani pole me elusloomade puhul saanud neile küsimustele vastata."
Meeskonna uuringud näitasid, et MLL-AF9 rakendab rakuprogrammi, mis võimaldab vererakkudel end uuendada, selle asemel, et edeneda tavalistes rakuelu etappides ja lõpuks surra. Kuigi see hälbiva eneseuuenduse omadus on olnud leukeemiarakkudele juba aastaid tuntud, suutsid Lowe ja tema CSHL-i kolleegid enneolematult detailselt dešifreerida selle aluseks oleva geneetilise programmi. Neid vähispetsiifilisi eneseuuendusprogramme korraldav keskne mängija leiti olevat Myb, valk, mis teadaolev alt reguleerib normaalset vererakkude tootmist, mis varem on samuti olnud seotud teatud leukeemia alatüüpidega.
"MLL-AF9 "kaaperdab" ilmselt Mybi, et jõustada hälbiva eneseuuendamise programmi," selgitab Amy Rappaport, kes oli selle paberi esimene autor koos Johannes Zuberiga. Meeskonda kuulus teiste seas ka CSHL-i liige Christopher Vakoc. "Mybi inhibeerimise tagajärjed väljakujunenud leukeemia korral olid silmatorkavad, " ütleb Zuber. "Pärast Myb supressiooni kaotasid hiire leukeemiarakud alati oma hälbiva eneseuuendusvõime, jätkasid oma normaalset rakusaatust, küpsedes valgelibledeks ja lõpuks elimineeriti. Selle tulemusena paranesid hiired, kellel oli see agressiivne ja keemiaravile resistentne AML-i vorm, Myb inhibeerimisega. Valgu supressioon ei avaldanud kahjulikku mõju normaalsetele valgeverelibledele.
Vähkirakkudes spetsiifiliselt vajalike geenide tuvastamiseks ja uurimiseks võtsid teadlased kasutusele süstemaatilise lähenemisviisi, mis demonstreerib Lowe'i rühma koostöös mitme teise CSHL-i rühmaga saavutatud tehnoloogiliste edusammude võimsust. Need edusammud mängivad CSHL-i uues vähiravialgatuses olulist rolli. Algatuse eesmärk on kiiresti tuvastada uued terapeutilised sihtmärgid ja valideerida need hiiremudelites, mis on spetsiifilised inimese vähi geneetilistele alatüüpidele.
31. juulil avaldatud dokumendis rakendas Lowe'i meeskond esm alt kiiret strateegiat, et viia hiirtel sisse tavalised inimese AML-i mutatsioonid, nii et need jäljendaksid täpselt inimese AML-i nii sümptomite kui ka ravivastuse osas. Neid geneetiliselt ümberprogrammeeritud hiiri nimetatakse "mosaiikhiirteks". Järgmise sammuna kasutas meeskond geneetilist lülitit onkogeeni inaktiveerimiseks, mis põhjustab "sõltuvust tekitavat" onkoproteiini MLL-AF9. Kui MLL-AF9 supresseeriti elavatel hiirtel, vähenes vähkkasvajate arv ja need elimineeriti peagi kõigist haigetest. See tulemus kinnitas vähirakkude sõltuvust MLL-AF9-st ja andis ainulaadse süsteemi aluseks olevate geneetiliste võrgustike paljastamiseks.
Nende võrkude komponentide edasiseks uurimiseks kasutas töörühm RNA interferentsi ehk RNAi, geenifunktsiooni pärssimiseks eksperimentaalset tööriista, mida nad olid varasemas töös kohandanud loommudelites kasutamiseks. Need hiljutised edusammud pakuvad nüüd vahendit peaaegu kõigi väljakujunenud vähi geenide väljalülitamiseks ja võimaldavad seeläbi tuvastada ja hinnata uusi potentsiaalseid ravimi sihtmärke. Kuigi käesolev uuring keskendus Myb pärssimise dramaatilistele mõjudele AML-is, kinnitab see lähenemisviis üldist meetodit onkogeenisõltuvuse mõistmiseks in vivo, mida saab rakendada ka teiste vähitüüpide puhul.
Mybi blokeerimiseks katsetes kasutatud RNA interferentsi tehnika ei ole paljudel endiselt heidutavatel tehnilistel põhjustel inimestel rakendatav. Loodetakse leida väike molekul, mis on spetsiifiliselt suunatud Myb-valgule, mis võib olla inimeste ravimi aluseks. Ühtegi pole veel välja töötatud, kuigi otsing on sisse lülitatud.
Kuid, ütleb Lowe, "meie tulemused näitavad, et hälbiva eneseuuenduse ühe vahendaja mahasurumine võib taastada juba olemasolevad rakusaatuse programmid ja kõrvaldada agressiivse AML-i. See viitab sellele, et olemasolevad rakusaatuse programmid püsivad isegi vähirakkudes tugevasti ühendatud ja annab lootust, et neid programme inhibeerivad ained on vähem altid resistentsusmehhanismidele, mis takistavad sihipärasel ravil teiste vähivormide puhul püsivat mõju avaldamast."
