Umbes 50–60 protsendil melanoomiga patsientidest on BRAF-i geenis mutatsioon, mis põhjustab nende vähi kasvu. Enamik neist patsientidest reageerib hästi kahele uudsele ainele, mida uuritakse kliinilistes uuringutes ja mis inhibeerivad geeni, ning märkimisväärsete reaktsioonidega, mis on kahjuks peaaegu alati piiratud kestusega.
Uuringus, mis avaldati 2. augustil eelretsenseeritud ajakirjas Cancer Research prioriteetse aruandena, testisid UCLA Jonssoni tervikliku vähikeskuse teadlased väikeste molekulide kombinatsiooni, mis võib BRAF-i inhibiitoritega kasutamisel aidata sellest üle saada. ravimiresistentsust ja pikendada kaugelearenenud melanoomiga inimeste eluiga.
Teadlase dr Roger Lo juhitud meeskond keskendus ainult väikeste molekulide testimisele, mida juba uuritakse kliiniliste uuringute erinevates faasides, lootes välja töötada kombineeritud ravi, mida saaks patsientidel palju kiiremini uurida. kui ühendid, mida veel inimestel ei testita.
"Neid meie poolt testitud molekule uuritakse juba teiste vähivormidega patsientidel ja mõnel neist on väga hea toksilisuse profiil, millel on vähe kõrvalmõjusid," ütles Lo, Jonssoni vähikeskuse teadur ning dermatoloogia ja dermatoloogia dotsent Lo. molekulaarne ja meditsiiniline farmakoloogia. "Idee oli kombineerida mõned neist BRAF-i inhibiitoritega ja välja pakkuda midagi, mida me ei pea ootama aastaid ja aastaid, et seda patsientidel kasutada. Peame leidma viisi nende molekulide kombineerimiseks nii, et vähirakk ei pääseks nende juurde. nende ümber."
See uuring põhineb eelmise uuringu avastustel, mille Lo avaldas eelmisel aastal ajakirjas Nature. Selles uuringus leiti, et BRAF-i mutatsioonidega melanoomipatsientide alarühmad muutuvad BRAF-i inhibiitorite suhtes resistentseks kas NRAS-nimelise geeni geneetilise mutatsiooni või rakupinna retseptorvalgu üleekspressiooni tõttu.
Oli teoretiseeritud, et BRAF leidis tee eksperimentaalsetest BRAF-i inhibiitoritest ümber, arendades samas geenis välja sekundaarse mutatsiooni. Kuid Lo otsustas, et see nii ei olnud, kuna see tähendab, et BRAF-ile suunatud teise põlvkonna ravimid ei tööta ja seetõttu ei tohiks neid välja töötada, säästes väärtuslikku aega ja raha.
Lo ja tema meeskond uurisid kaks aastat resistentseks muutunud patsientidelt võetud kudesid, et teha kindlaks mehhanismid, mis aitasid vähil inhibiitoritest kõrvale hoida. Laboris töötasid nad välja ka ravimiresistentsed rakuliinid koostöös teise UCLA laboriga, mida juhtis dr Antoni Ribas, samuti Jonssoni vähikeskuse teadur. Muteerunud BRAF-iga melanoomipatsientidel, keda ravitakse BRAF-i inhibiitoritega, on veel teisi resistentsuse mehhanisme, mida UCLA teadlased püüavad paljastada ja mis võivad pakkuda ravimiteraapiale veelgi rohkem sihtmärke. Vähk tegutseb sarnaselt kurjategijaga, kes püüab oma vangistajatest kõrvale hiilida, ja väikeste molekulide inhibiitorid on nagu politseibarrikaadid, mis püüavad põgenemist takistada. Kui üks raku signaaliradadest, mis juhib vastupanuvõimet, on blokeeritud, leiab vähk võimaluse aktiveerida mõni muu rada, mis juhib selle kasvu. Kui see rada on blokeeritud, võidakse aktiveerida veel üks rada. Eesmärk on leida viis, kuidas blokeerida kõik teed, mis aitavad vähil korraga ravist kõrvale hiilida, nii et vähirakud surevad enne, kui leiavad tee ravimitest kõrvale.
Laboris rakendasid Lo ja tema meeskond resistentsetele vähirakkudele ühe ravimi korraga ja vaatasid, millist teed või teed vähk põgenes. Seejärel tegid nad kindlaks, millist teed ravist kõrvalehoidmiseks kasutati ja leidsid selle jaoks inhibiitori. Lõpuks leidsid teadlased välja kõige optimaalseima molekulide kombinatsiooni, mis blokeerib PI3K, mTORC ja MEK radasid.
"Tavalistel rakkudel on surma ärahoidmiseks füsioloogilised ohutusmehhanismid ja vähirakk tõstab selle oma kasvukava täitmiseks kõrgemale tasemele, mistõttu ei piisa üheainsa ainega suunatud ravist," ütles Lo."Peame blokeerima mitu teed, mis on meie lähenemise taga kombineeritud ravide arendamisel. Võti oli välja mõelda, kuidas molekule kombineerida nii, et vähk ei saaks neist mööda minna. Miks oodata vähi väljapääsemist? Blokeerime kõik teed algusest peale."
Lo ütles, et see uuring tõstab esile vajaduse mitte ainult kindlaks teha omandatud resistentsuse mehhanismid sihitud inhibiitorite suhtes, vaid ka mõista iga mehhanismiga seotud signalisatsioonivõrku, et üldistada võimalikke tõlgitavaid lähenemisviise ravimiresistentsuse ületamiseks.
Kui õigeid ravimite kombinatsioone kasutati koos, "vallandasid inhibiitorid järjekindl alt väga tõhusal ja järjekindlal viisil rakusurma", öeldakse uuringus. "Meie leiud pakuvad koos ratsionaalset strateegiat kliiniliste testide läbiviimiseks eelnev alt kindlaks määratud patsientide alarühmades, kellel tekivad BRAF-i inhibiitoritega ravi ajal retsidiivid."
Lo ütles, et võiks kavandada kliinilise uuringu, mille käigus uuritakse esm alt patsientide vähktõbe, et teha kindlaks mängus olevad resistentsuse mehhanismid. Need patsiendid võiks seejärel suunata uuringusse, mis ühendab nendele spetsiifilistele radadele suunatud inhibiitorid. Patsiendid, kellel on tööl muud resistentsusmehhanismid, suunatakse uuringutesse, kus testitakse nende resistentsusmehhanismidele spetsiifilisi inhibiitoreid.
Järgmine samm, ütles Lo, on tuvastada kõik selle melanoomi vormi resistentsuse mehhanismid.
Ameerika Vähiliidu andmetel on melanoomi esinemissagedus kasvanud vähem alt 30 aastat. Ainuüksi sel aastal diagnoositakse melanoom enam kui 68 000 ameeriklasel, kellest 8700 sureb oma haigusesse.
Uuringut rahastasid Wesley Coyle'i mälestusfond, Ian Copelandi melanoomifond, Wendy ja Ken Ruby, Shirley ja Ralph Shapiro, Louise Belley ja Richard Schnarri fond, riiklik vähiinstituut, STOP CANCER Foundation, V Foundation for Cancer Research, Melanoomi Research Foundation, Melanoma Research Alliance, American Skin Association, C altech-UCLA Joint Center for Translational Medicine, UCLA molekulaarmeditsiini instituut, Sidney Kimmeli vähiuuringute sihtasutus, Stand Up to Cancer / American Association for Cancer Research, Fred L. Hartley perefond ja Jonssoni vähikeskuse sihtasutus.
