Alates sellest, kui Nobeli närvikasvufaktori preemia üle 30 aastat tagasi anti, on teadlased otsinud võimalusi kasvufaktori kliiniliseks kasutamiseks.
Pittsburghi Ülikool Professor Yadong Wang on välja töötanud minimaalselt invasiivse meetodi veresoonte taaskasvatamiseks kasvufaktori manustamiseks. Tema uurimustöö, mida võiks kasutada läänemaailma kõige levinuma surmapõhjuse südamehaiguste raviks, avaldatakse sel nädalal ajakirja Proceedings of the National Academy of Sciences 1. augusti numbris.
Wang on Pitti Swansoni tehnikakooli bioinseneri osakonna ja ülikooli meditsiinikooli kirurgia osakonna professor. Ta on seotud ka Pitt-UPMC McGowani regeneratiivse meditsiini instituudiga (MIRM). Tema kaasautorid on Johnny Huard, biotehnoloogia osakonna ja Meditsiinikooli ortopeedilise kirurgia, molekulaargeneetika ja patoloogia osakonna professor, samuti MIRM; magistrant Hunghao Chu ja järeldoktor Jin Gao bioinseneri ja kirurgia osakonnas; ja Chien-Wen Chen, Ph. D. bioinseneri ja kirurgia kandidaat.
Kui teadlased süstisid oma kasvufaktori ühendit hiirte naha alla, nägid nad midagi hämmastavat: kasvasid uued veresooned ja suured, mitte ainult väikesed kapillaarid. "Meil olid struktuurid, mis meenutasid arterioole – väikesed arterid, mis viivad kapillaaride võrgustikku," ütleb Wang.
Lisaks jäid struktuurid kinni. Vähem alt kuu aega hiljem, pärast ainult ühte kasvufaktorikompleksi süsti, olid uued veresooned endiselt alles.
Võimas väikestes annustes
Meie kehas juhivad kasvufaktorid paljusid erinevaid funktsioone, sealhulgas rakkude proliferatsiooni, migratsiooni ja diferentseerumist. On isegi kasvufaktoreid, mis pärsivad teatud rakutüüpide kasvu või põhjustavad raku enesetappu. "Need on väga tugevad molekulid," ütleb Wang.
Olles nii võimas, kontrollib kasvufaktorit keha väga tihed alt, mis hävitab kiiresti vab alt hõljuva kasvufaktori. Enamiku naha alla süstitud kasvufaktori poolväärtusaeg on pool tundi või vähem – see on väga lühiajaline.
Seda piirangut silmas pidades uurisid teadlased kasvufaktori tõhusa kasutamise võimalusi. Nad tabavad molekuli nimega hepariin, mis on üks molekulidest, mis seob kasvufaktori oma retseptoriga raku pinnal. Kui hepariin seondub retseptori ja kasvufaktoriga, suurendab see tegelikult kasvufaktori aktiivsust ja stabiliseerib seda.
"Meie idee oli: "Kasutagem hepariini sellisel kujul, ilma igasuguste muudatusteta, et stabiliseerida kasvufaktorit ja viia see ka retseptoritesse," ütleb Wang.
Kuid oli ainult üks konks: kui seote hepariini kasvufaktoriga, on saadud aine vees lahustuv. Organismi süstituna lahustub kompleks sekunditega. Me koosneme ju enamasti veest.
Meeskond pidi välja mõtlema viisi, kuidas hoida kompleksi lahustumise eest piisav alt kaua aega, et see saaks teha oma tööd veresoonte taastamiseks.
Nad avastasid, et trikk oli polükatiooni – mitme positiivse laenguga molekuli – kasutamine. Hepariinil on palju negatiivseid laenguid. Kui see neutraliseeritakse polükatiooniga, saab selle lahusest välja tuua nn koatservaadiks – pisikeste õlipiiskade kogumiks. Paljud teised uurimisrühmad kasutavad hepariini ka kasvufaktori manustamiseks, kuid Wangi labor on esimene, kes muudab hepariini/kasvufaktori kompleksid koatservaatideks.
Selles esimeses aruandes koacervaadi kasutamise kohta kasvufaktori kontrollitud kohaletoimetamiseks esitas töörühm fibroblastide kasvufaktori 2. See tõi kaasa ulatusliku ja püsiva uute veresoonte moodustumise. Töörühm kasutas küpsete veresoonte moodustumise esilekutsumiseks ainult ühte kasvufaktorit. Neid veresooni stabiliseerisid spetsiaalsed rakud, mida nimetatakse seinamaalingurakkudeks.
Nüüd on Wang kasutanud oma ainulaadset kohaletoimetamisplatvormi, et uurida teiste hepariini siduvate kasvufaktorite kontrollitud vabanemist: närvikasvufaktor, veresoonte endoteeli kasvufaktor, epidermise kasvufaktor, luu morfogeneetilised valgud ja paljud teised. "Kõigil juhtudel oli kontrollitud kohaletoimetamine koacervaadi abil palju tõhusam," ütleb Wang.
Kompleks on ülitõhus: kuna hepariin ja kasvufaktor on mõlemad aktiivsed koostisosad ning polükatiooni lisatakse ainult selle veest väljatoomiseks, saab kohale toimetada nii palju kasvufaktorit, kui vaja. "Kõrge laadimistõhusus on oluline, sest see võimaldab meil vähendada süstide sagedust," lisab Wang.
Koacervaat ei ole väga viskoosne. See tähendab, et "saate kasutada nõela, mis on nii õhuke kui juuksekarv", ütleb Wang. "Nii et kui süstite seda läbi koe, on teie tekitatud kahju väga väike." Seda sai teha läbi kateetri, nõelaga läbi pika toru. See tähendab, et rindkere ei pea avama – see on suur eelis avatud südameoperatsiooni ees.
Murtud südame tervendamine
Südameinfarkti ajal on aeg lihas. Kui ummistunud veresoon ei lase südamesse piisav alt hapnikku ja toitaineid, sureb lihas.
"Pärast südameinfarkti on lihas surnud ja seda asendab armkude – palju kollageeni, kuid mitte palju südamelihasrakke. Pole lihast ega kontraktsiooni," ütleb Wang.
Kui südameatakk on juhtunud, on patsiendil üldiselt kaks valikut: hankida stent ummistuse avamiseks või teha operatsioon, et sellest mööda minna. Süda üritab end ravida, kuid selle eneseremodelleerumispüüdlustel võib olla kahjulik mõju, näiteks vatsakeste laienemine, kuni need muutuvad liiga suureks.
"Kui saame kasutada kasvufaktoreid sellise ebasoodsa ümberkujunemisprotsessi ümberpööramiseks, siis saame tõenäoliselt päästa südamefunktsiooni, mis on kõige olulisem asi," märgib Wang.
Kasvufaktori kompleksi süstitakse sobival ajal – vahetult pärast südameinfarkti või mõni päev hiljem –, et muuta südame eneseparanemist.
"Meie lootus oleks vähendada armistumist, hoida võimalikult palju lihaseid elus ja kutsuda esile kiire veresoonte moodustumine, et tuua võimalikult palju toitaineid, et taastada keskkond lihaste kasvuks," ütleb Wang..
Wangi tulevased uurimisplaanid hõlmavad võimalikke kliinilisi inimkatseid. Tema meeskond kasutab ka haigusmudelit, et uurida südameinfarkti ravi tõhusust.
Ta on huvitatud ka ravi kommertsialiseerimisest ning peab läbirääkimisi mitmete arstide ja ettevõtjatega. "See kohtlemine on pingilt voodisse tõlkimisel väga paljutõotav," ütleb Wang.
