Riiklike tervishoiuinstituutide uurijad on tuvastanud kolmes omavahel mitteseotud perekonnas geneetilise mutatsiooni, mis põhjustab haruldast immuunhäiret, mida iseloomustab ülemäärane ja nõrgenenud immuunfunktsioon. Selle haigusseisundi sümptomiteks on immuunpuudulikkus, autoimmuunsus, põletikulised nahahaigused ja külmetusest põhjustatud nõgestõbi, mida nimetatakse külma urtikaariaks.
Uuringut juhtisid Joshua Milner, M. D. Riikliku Allergia- ja Nakkushaiguste Instituudi (NIAID) allergiliste haiguste laboris ja Daniel Kastner, M. D., Ph. D., riikliku inimgenoomi uurimisinstituudi (NHGRI) teadusdirektor. See ilmub ajakirja New England Journal of Medicine veebiväljaandes 11. jaanuaril 2012.
Avastatud mutatsioon esineb fosfolipaasi C-gamma2 (PLCG2) geenis, ensüümis, mis osaleb immuunrakkude aktiveerimises. Uurijad on nimetanud seisundi PLCG2-ga seotud antikehade puudulikkuseks ja immuunsüsteemi düsregulatsiooniks või PLAIDiks.
"Haruldaste haiguste uurimine annab teadlastele rohkem vihjeid selle kohta, kuidas terve immuunsüsteem toimib," ütleb NIAIDi direktor Anthony S. Fauci, M. D. "Veelgi olulisem on see, et nende häirete geneetilise põhjuse tuvastamine avab võimalused haiguste paremaks juhtimiseks ja potentsiaalselt ravim inimestele, kes võivad olla terve oma elu raskete ja seletamatute sümptomite tõttu nõrgestatud."
NIH uuringus osales 27 inimest kolmest erinevast perekonnast, kes kõik põdesid külma urtikaaria pärilikku vormi – allergilist haigust, mida iseloomustavad sügelev, mõnikord valulik nõgeslööve, minestamise episoodid ja teatud juhtudel eluiga. - Ohtlikud reaktsioonid vastuseks külmale temperatuurile.
Vereproovi analüüs näitas, et paljud patsiendid tekitasid oma rakkude ja kudede vastu antikehi (autoantikehad), muutes nad vastuvõtlikumaks autoimmuunhaiguse tekkeks. Enam kui pooltel oli anamneesis korduvaid infektsioone ja laboratoorsed testid näitasid, et enamikul neist oli madal infektsiooniga võitlevate antikehade tase ning ringlevate immuunsüsteemi B-rakkude väike arv ja vähenenud aktiivsus – kõik immuunpuudulikkuse haiguse sümptomid. Kolmel juhul oli patsientidel tavaline muutuv immuunpuudulikkus – haigus, mis nõuab tõsiste infektsioonide vältimiseks sagedast immuunglobuliini intravenoosset infusiooni. Seitse patsienti kannatasid granuloomide, põletikuliste kudede masside all, mis tekkisid nende sõrmedele, kõrvadele, ninale ja muudele nahaosadele.
"See on üks vähestest näidetest, mille puhul allergia sümptom suunas meid geneetilisele sündroomile," ütleb dr Milner. "Püüdes mõista seost selle haigusseisundi rühma - autoimmuunsuse, krooniliste infektsioonide ja külma urtikaaria vahel - ei tuvastanud me mitte ainult haigust põhjustavat mutatsiooni, vaid avastasime ainulaadse ja põneva geneetilise mehhanismi allergia, immuunkaitse ja enesetaluvuse tuumas.."
"See uuring illustreerib multidistsiplinaarse meeskonnatöö võimsust, mis hõlmab arste, geneetikuid ja põhiimmunolooge, et jõuda näiliselt lahendamatute meditsiiniliste saladuste tuumani," ütleb dr Kastner. "Meie meeskonnal ja selles valdkonnas töötavatel kolleegidel on nüüd palju paremad võimalused parandada PLAIDiga inimeste tervisetulemusi ja mõista selle geeni rolli teistes häiretes."
NIAID-i uurijad tegid koostööd dr. Kastneri labori geenijahi ekspertidega ja leidsid pärast geenianalüüsi ja DNA sekveneerimise uuringute läbiviimist PLCG2 mutatsiooni. Mutatsioon põhjustas PLCG2 ensüümi toimimise ilma välja lülitumata. Hoolimata asjaolust, et ensüüm oli pidev alt sisse lülitatud, eirasid immuunrakud selle signaalimist ega aktiveerunud normaalselt.
Uurijad viisid läbi mitmeid laborikatseid, et mõista, kuidas PLCG2 mutatsioon mõjutab B-rakke ja nuumrakke, immuunrakke, mis sisaldavad histamiini ja muid kemikaale, mis vabanevad allergilise reaktsiooni käigus. Patsientide B-rakud, mis sisaldavad muteerunud geeni, ei lülitu normaalselt sisse, mis põhjustab nende võimetuse toota antikehi, aga ka võimetust tajuda, millal nad toodavad autoantikehi. Muteerunud geeni sisaldavad laboratoorselt välja töötatud nuumrakud vabastasid jaheda temperatuuriga kokkupuutel kemikaale, mis võib selgitada, miks patsientidel tekkis külmetusest tingitud nõgestõbi.
Uurijate sõnul viitavad nende tulemused sellele, et PLCG2 aktiivsuse pärssimine võib olla terapeutiline strateegia külmetusest põhjustatud nõgestõve, autoimmuunsuse ja immuunpuudulikkuse raviks PLAIDiga inimestel, kuid vaja on rohkem uuringuid. Uuringu tulemused viitavad ka sellele, et inimestel, kellel on varem diagnoositud tavaline muutuva immuunpuudulikkuse haigus või granulomatoosne haigus, võib olla PLCG2 geenimutatsioon. Vaja on täiendavaid uuringuid, et mõista PLAID-i ja seda, kuidas PLCG2 mutatsioonid võivad kaasa aidata teistele allergilistele ja immunoloogilistele häiretele.
"Need leiud rõõmustavad nii teadlasi kui ka selle häirega inimesi," ütleb NHGRI direktor Eric Green, M. D., Ph. D. "Lisaks illustreerib see uuring, kuidas genoomianalüüsi meetodid võivad anda jõupingutusi haruldaste geneetiliste haiguste molekulaarse aluse lahtiharutamiseks."
Selle töö jaoks pakkus täiendavat tuge NIH-i kuuluv riiklik artriidi ning lihasluukonna ja nahahaiguste instituut.
