3-D kasvajamudelid parandavad ravimite avastamise edukust

3-D kasvajamudelid parandavad ravimite avastamise edukust
3-D kasvajamudelid parandavad ravimite avastamise edukust
Anonim

Kujutage ette miljoneid vähirakke, mis on organiseeritud tuhandeteks väikesteks osadeks. Lööge neid rakke ravimitega ja kui mõned rakud surevad, on teil vähiravimi kandidaat. Kuid sel nädalal ajakirjas Expert Opinion on Drug Discovery avaldatud ülevaates väidetakse, et need 2D-mudelid pakuvad tegelikult väga vähe teavet ravimi võimalike mõjude kohta organismis ja võivad sageli anda teadlastele eksitavaid tulemusi.

"Kuni 1980. aastateni olid loommudelid vähiravimite avastamise standardid. Kuid testimiseks saadaolevate ühendite arvu suurenemise ja suure läbilaskevõimega sõeluuringu (HTS) tulekuga on loomade kasutamine vähiravimite avastamine muutusid liiga kulukaks ja ebaeetiliseks.Järelikult on 2D rakukultuuri mudelid muutunud ravimite avastamise või ravimi toimemehhanismi uurimise alustalaks,”ütleb Colorado ülikooli vähikeskuse ja Colorado ülikooli Skaggsi farmaatsia- ja farmaatsiateaduste kooli uurija Dan LaBarbera, PhD. LaBarbera on hiljutise ülevaate peamine uurija, mille koostamisel ta tegi koostööd Skaggsi kolleegide PhD Brian Reidi ja PhD Byong Hoon Yooga.

LaBarbera tsiteerib lõhet 2D-rakkude tulemuste ja kasvajate endi mõju vahel kui FDA heakskiitu läbivate ravimite vähenemist soodustavat tegurit. Täpsem alt, ainult 5 protsenti uutest uuritavatest vähiravimitest läbivad kliinilised uuringud, mille maksumus on umbes 800 miljonit dollarit ravimi kohta. Kui võtta arvesse vältimatuid ebaõnnestumisi arenduse eri punktides, maksab iga heakskiidetud ravim keskmiselt 1,5 miljardit dollarit.

Ravimi edukuse määra suurendamiseks soovitab LaBarbera midagi, mida nimetatakse multitsellulaarse kasvaja sferoidi (MCTS) mudeliks.Nendes mudelites kasvatatakse 2D-monokihtide asemel vähirakke 3D-sferoididena. Üks MCTS-mudeli eeliseid on see, et kui sferoidid saavutavad kriitilise läbimõõdu, hakkavad nad moodustama välimist vohavat tsooni, sisemist puhketsooni ja keskmist nekrootilist südamikku – jäljendades tõetruum alt inimese kasvajate mikrokeskkondi. Lisaks saab sferoide kasvatada ühendite juuresolekul, mis jäljendavad rakuvälist maatriksit – keskkonda, mis ümbritseb inimese kasvajaid ja mõjutab nende kasvu ja käitumist.

Rakkude valimatu tapmise asemel kalduvad kaasaegsed vähiravimid sihikule võtma väga spetsiifiliste geneetiliste mutatsioonidega rakke, mis lülitavad sisse ja välja väga spetsiifilisi kasvu- ja ellujäämismehhanisme, mis omakorda sõltuvad sageli kõigest muust rakkudes ja nende ümber toimuvast.. MCTS-i mudeleid kasutades saavad teadlased esitada küsimusi selle kohta, kuidas ravim tungib kasvaja heterogeensesse 3D-struktuuri ja kuidas ravim mõjutab neid pisikesi kasvajaid ümbritseva keskkonnaga.

"Kuigi need MCTS-mudelid on olnud kasutusel alates 1970. aastatest, võimaldas tehnoloogia alles hiljuti kasutada neid 2D-mudelite asemel suure läbilaskevõimega sõelumisel, mida kasutatakse ravimite avastamisel," ütleb LaBarbera.

Mäletate neid miljoneid vähirakke, mis on organiseeritud sõltumatuteks osadeks, mida teadlased ravimitega tabavad? Oleme üsna seotud tehnoloogiaga, mis loeb nende jaotuste tulemusi. Kuid mikrotehnoloogiad võimaldavad nüüd 2D rakukultuuride asemel kasvatada mitmerakulisi kasvaja sferoide, kasutades suure läbilaskevõimega mikrosüvendiplaate – me saame nendel uutel mudelitel kasutada samu ravimitestimise masinaid. Samuti on nüüd olemas materjaliteaduse tehnoloogia rakkude kasvatamiseks poolläbilaskvates membraanides, aidates teadlastel määratleda võimalike sfääride kuju. Ja nii futuristlikult kui see kahtlemata ka ei kõla, võib magnetiliste rakkude levitatsioon aidata leevendada rakkude kleepumist plastkaevu pinnale, mis piirab sferoidide kasvu.

Suure läbilaskevõimega MCTS-sõeluuringu hiljutise praktilisuse tõttu nimetab LaBarbera tänast tehnikat "renessansiks".

Muidugi on see 3D-testimine esialgu kallim ja keerulisem. "Paljud teadlased püüavad vähendada kulusid sentidesse kaevu kohta – näete, kuidas miljonite ühendite sõelumine võrdub miljonite dollaritega –, kuid see põhjustab madalama edukuse tõttu sageli suuremaid kulusid. Jah, see võib 3D-mudelitega HTS-i tegemine maksab rohkem, kuid pikemas perspektiivis võib see kaasa tuua suurema edukuse ja seega ka kulude vähenemise,“ütleb LaBarbera.

LaBarbera viitab sellele, et 3D-mudelite, nagu MCTS, poolt võimalikuks tehtud süsteemibioloogia lähenemisviisi teine ​​kasutusvõimalus on ületada lõhe suure helitugevusega, madala täpsusega ekraanide ja loommudelitega tehtava ulatuslikuma katsetamise vahel.

"Me kujutame ette tulevikku, milles MCTS-massiivid võimaldavad süsteemibioloogia ja keemilise bioloogia lähendamist, parandades avastamisjärgus olevate ravimite edukust," ütleb LaBarbera.

Populaarne teema