Suurima osa surmava ajukasvaja geneetiline põhjus on kindlaks tehtud: võib viia uue ravini

Suurima osa surmava ajukasvaja geneetiline põhjus on kindlaks tehtud: võib viia uue ravini
Suurima osa surmava ajukasvaja geneetiline põhjus on kindlaks tehtud: võib viia uue ravini
Anonim

Columbia ülikooli meditsiinikeskuse (CUMC) teadlased on avastanud, et mõned glioblastoomi juhtumid, mis on primaarse ajuvähi kõige levinum ja agressiivsem vorm, on põhjustatud kahe külgneva geeni ühinemisest. Uuringus leiti ka, et ravimid, mis on suunatud selle geneetilise aberratsiooni tekitatud valgu vastu, võivad hiirtel oluliselt aeglustada glioblastoomide kasvu.

Leiud avaldati 26. juulil ajakirja Science veebiväljaandes.

"Meie leiud on kahekordselt olulised," ütles uuringu juht Antonio Iavarone, CUMC patoloogia ja neuroloogia professor ning NewYork-Presbyterian Hospital/Columbia ülikooli Herbert Irvingi tervikliku vähikeskuse (HICCC) liige. Meditsiinikeskus."Kliinilisest vaatenurgast oleme tuvastanud ajuvähi ravitava sihtmärgi, mille tulemus on eriti halb. Alusuuringute seisukohast oleme leidnud esimese näite kasvajat initsieerivast mutatsioonist, mis mõjutab otseselt rakkude jagunemist, põhjustades kromosoomide ebastabiilsust. See avastus mõjutab nii glioblastoomi kui ka teist tüüpi tahkete kasvajate mõistmist."

Nende kahe geeni sulandumist täheldati vaid kolmel protsendil uuritud kasvajatest, nii et mis tahes sellel konkreetsel geneetilisel aberratsioonil põhinev ravi kehtiks vaid väikesele glioblastoomiga patsientide alarühmale. "On ebatõenäoline, et leiame geenifusiooni, mis vastutab enamiku glioblastoomide eest. Kuid võib-olla suudame avastada mitmeid teisi geenifusioone, millest igaüks moodustab väikese protsendi kasvajatest ja millest igaühel on oma spetsiifiline ravi," ütles kaastöötaja. vanemautor Anna Lasorella, MD, CUMC patoloogia ja pediaatria dotsent ning Columbia tüvirakkude algatuse ja HICCC liige.

"See on väga põnev edasiminek meie vähi mõistmisel ja võib-olla esimene samm isikupärastatud ja täpse lähenemisviisi suunas glioblastoomi ravis," ütles HICCC direktor Stephen G. Emerson, MD, PhD. ning Clyde'i '56 ja Helen Wu immunoloogiaprofessor Columbia ülikooli arstide ja kirurgide kolledžis.

Glioblastoomid on kasvajad, mis tekivad astrotsüütidest, tähekujulistest rakkudest, mis moodustavad aju tugikoe. Kuna astrotsüüdid paljunevad kiiresti ja neid toetab suur veresoonte võrgustik, on glioblastoomid tavaliselt väga pahaloomulised. Hinnanguliselt mõjutavad need kasvajad Ameerika Ühendriikides igal aastal umbes 10 000 inimest. Glioblastoomi ravitakse tavaliselt operatsiooniga, millele järgneb kiiritus- ja keemiaravi. Kuid haigus on alati surmav, keskmine elulemus on umbes 14 kuud pärast diagnoosimist isegi agressiivse ravi korral. Glioblastomas võttis 2009. aastal elu senaator Edward Kennedylt ja 2012. aastal New York Metsi tähtede püüdj alt Gary Carterilt.

Glioblastoomi puhul on täheldatud mitmeid levinud ühe geeni muutusi. "Kuid nendele muutustele suunatud ravimeetodid ei ole parandanud kliinilisi tulemusi, tõenäoliselt seetõttu, et neil ei ole süstemaatiliselt õnnestunud likvideerida valke, millest kasvaja on "sõltuvuses"," ütles dr Iavarone.

Dr. Iavarone ja tema kolleegid kahtlustasid, et glioblastoomid võivad olla sõltuvuses geenide liitmisel toodetud valkudest. Sellised sulandumised on seotud teiste vähivormidega, eriti kroonilise müelogeense leukeemiaga (CML). Novartis AG (NYSE: NVS) ravim Gleevec (imatiniib), mis on suunatud KML-i eest vastutavale liitvalgule, on osutunud haiguse peatamisel väga tõhusaks.

Käesolevas uuringus viisid CUMC teadlased läbi üheksa patsiendi glioblastoomide geneetilisi analüüse, otsides spetsiaalselt geenifusioone. Kõige tavalisem fusioon, mida nad täheldasid, hõlmas geene FGFR (fibroblasti kasvufaktori retseptor) ja TACC (transforming acidic coiled-coil).

Kuigi iga geen mängib rakus kindlat rolli, põhjustavad mõnikord vead DNA-s kahe tavalise geeni sulandumise üheks tervikuks, millel on uued omadused, mis võivad viia kasvajani,“ütles kaasautor Raul Rabadan., PhD, biomeditsiinilise informaatika osakonna ning arvutusbioloogia ja bioinformaatika keskuse dotsent, Columbia süsteemibioloogia algatus.

"Me töötasime välja uue meetodi raku genoomse materjali analüüsimiseks, " ütles ta. "Kõigepe alt vaatasime mitmest proovist pärit glioblastoomi genoomi tükke ja seejärel laiendasime analüüsi suurele glioblastoomide komplektile projektist Cancer Genome Atlas, mida sponsoreeris National Cancer Institute."

Teadlased avastasid, et FGFR-TACC toodetud valk toimib mitootilise spindli – rakustruktuuri, mis juhib mitoosi (raku jagunemine kaheks identseks tütarrakuks) – rikkumine."Kui see protsess toimub valesti, jaotuvad kromosoomid ebaühtlaselt. Seda haigusseisundit, mida nimetatakse aneuploidsuseks, peetakse kasvaja tekke tunnuseks," ütles dr Iavarone.

Kui FGFR-TACC viidi tervete hiirte ajurakkudesse, tekkisid 90 protsendil loomadest agressiivsed ajukasvajad, mis kinnitab, et see geenifusioon võib viia glioblastoomini.

Teises katses anti seda glioblastoomi vormi põdevatele hiirtele ravimit, mis inhibeerib FGFR kinaasi – ensüümi, mis on oluline FGRF-TACC poolt toodetud valgu jaoks oma töö tegemiseks. Leiti, et ravim ennetab ebanormaalset mitoosi ja kahekordset ellujäämisaega võrreldes hiirte kontrollrühmaga, kes seda ravimit ei saanud.

Dr. Iavarone loob praegu FGFR kinaasi inhibiitorite uuringute läbiviimiseks ühist uurimisrühma, kuhu kuuluvad CUMC ja muud ajukasvaja keskused üle kogu riigi. Nende ravimite (muude vähivormide raviks) tehtud esialgsed uuringud on näidanud, et neil on hea ohutusprofiil, mis peaks kiirendama glioblastoomiga patsientide testimist.

"See töö on traditsioonilise ja arvutuslabori vahelise jätkuva koostöö tulemus. Nende kahe lähenemisviisi sünergia võimaldab meil lahendada keerulisi bioloogilisi probleeme suure läbilaskevõimega, pakkudes globaalset ülevaadet glioblastoom," ütles dr Rabadan.

Populaarne teema