Kopsuvähiga seotud mutatsioonide mehhanism viitab uutele raviviisidele

Kopsuvähiga seotud mutatsioonide mehhanism viitab uutele raviviisidele
Kopsuvähiga seotud mutatsioonide mehhanism viitab uutele raviviisidele
Anonim

Vanderbilt-Ingrami vähikeskuse teadlased on kindlaks teinud, kuidas üks kopsuvähi puhul kõige sagedamini muteerunud geene võib selliseid kasvajaid soodustada.

Uurijad leidsid, et selle geeni poolt kodeeritud valk nimega EPHA3 inhibeerib tavaliselt kasvaja teket ja et geeni kadumine või mutatsioon – nagu kopsuvähi puhul sageli juhtub – vähendab seda kasvajat pärssivat toimet, mis võib tekitada kopsuvähi moodustumine. 24. juulil ajakirjas Journal of the National Cancer Institute avaldatud tulemused võivad pakkuda suunda vähiravi isikupärastamiseks ja uute ravimeetodite väljatöötamiseks.

Efriini retseptorite perekond (EPH-retseptorid) hõlmab suurt rühma rakupinna valke, mis reguleerivad rakkudevahelist suhtlust normaalse arengu ja haiguste korral. EPH retseptori mutatsioone on seostatud mitme erineva vähitüübiga.

Jin Chen, M.D., Ph.D., meditsiini, vähibioloogia ning raku- ja arengubioloogia professor, uurib nende retseptorite vähiga seotud rolle. Kuigi tema labor on keskendunud peamiselt EPHA2-le (ja selle rollile rinnavähi ja kasvaja veresoonte moodustumise soodustamisel), otsustas ta uurida teistsugust efriini retseptorit kopsukasvajate suurte genoomse sõeluuringute tulemuste põhjal.

"Ajakirjas Nature avaldatud 2008. aasta genoomi hõlmav uuring tuvastas 26 geeni kui potentsiaalseid kopsuvähi põhjustajaid," ütles Chen. "Üks neist oli EPHA3."

See uuring ja teised näitasid, et EPHA3 mutatsioonid esinesid 5–10 protsendil kopsu adenokartsinoomidest. Siiski ei näidanud uuringud, kuidas need mutatsioonid võivad soodustada kasvaja teket või progresseerumist.

Chen soovis täiendav alt uurida, kas EPHA3 mutatsioonid olid tegelikult kopsuvähi "käitajad" või lihts alt neutraalsed "reisija" mutatsioonid ja kuidas need mutatsioonid võivad kasvaja kasvu soodustada.

Teadlased genereerisid ja analüüsisid retseptoris 15 erinevat mutatsiooni. Nad leidsid, et EPHA3 funktsiooni pärssimiseks piisas vähem alt kahest EPHA3 valgu "domineeriva negatiivse" inhibiitori rollist – see tähendab, et mutatsioon ainult ühes alleelis (või "koopias" – inimestel on igast geenist kaks koopiat) oli piisav..

Chen ja tema kolleegid tegid kindlaks, et normaalne ehk "metsiktüüpi" EPHA3 pärsib allavoolu signaalirada (Akt rada), mis soodustab rakkude ellujäämist – nii et tavaliselt toimib EPHA3 aktiveerimine rakkude kasvu ja ellujäämise "pidurina" ja kutsub esile programmeeritud rakusurma (apoptoosi). Kui üks EPHA3 alleel on kadunud (mutatsiooni tõttu), ei saa retseptorit aktiveerida ja Akt rada jääb aktiivseks, mis soodustab rakkude kasvu ja ellujäämist.

Et määrata EPHA3 mutatsioonide mõju inimese kopsuvähi juhtumitele, aitasid biostatistikud Yu Shyr, Ph.D. ja Fei Ye, Ph.D. Cheni rühmal tuvastada mutatsioonisignatuuri olemasolevate patsientide andmete põhjal, mis olid tugevas korrelatsioonis. patsientide halva ellujäämisega. Töörühm avastas ka, et nii EPHA3 geeni kui ka valgu tase vähenes patsientide kopsukasvajate puhul.

Kui varasemad uuringud olid seostanud EPHA3 mutatsioone kopsuvähiga, siis käesolev uuring on esimene, mis "punktid ühendab".

"EPH perekond on nii suur perekond, et keegi ei olnud õieti ühendanud pingilisi andmeid – alates raku- ja biokeemilistest uuringutest – inimeste andmetega," ütles Chen.

Leidud näitavad koos, et EPHA3 mutatsioonid võivad olla olulise osa kopsuvähkide tekke oluliseks tõukejõuks. Ja uurimisrühma poolt EPHA3 mutatsioonide biokeemiliste ja rakuliste tagajärgede tuvastamine viitab sellele, et ravimeetodid, mis on suunatud allavoolu rajale (nagu Akt), võivad olla kasulikud mutantse EPHA3 kasvajate korral.

Populaarne teema