Paljud vähid näitavad NOTCH-nimelise raku signaaliraja sobimatut aktiveerimist. Arenevas kehas käsib NOTCH ajurakkudel kasvada ja paljuneda. Täiskasvanu kehas peaks see olema vaikne, kuid vähkkasvajad taastavad NOTCHi, et juhtida oma kasvu, kaugele ja kaugemale kui tervete kudede kiirus. Colorado osariigi ülikooli ja Colorado ülikooli vähikeskuse uuringus loodetakse leida K9 osteosarkoomi proovides suurenenud NOTCH-i signaalid, mis on kogutud CSU Flinti loomavähikeskuse patsientidelt. See, mida nad leidsid, üllatas teadlasi: üldiselt oli NOTCH-i signaaliülekanne K9 osteosarkoomi korral kõrgem, kuid Notchi signaalimise aspektid olid kõige hullemate vähivormide korral märgatav alt deaktiveeritud.
"Jagasime proovid kahte rühma: halva ravivastuse saanud patsiendid, kes olid saanud vähem kui 100 päeva pärast ravi enne haiguse progresseerumist, ja tugevad reageerijad, kes olid saavutanud rohkem kui 300 päeva pärast ravi ilma haiguse progresseerumiseta. Seejärel võiksime uurida nende kahe rühma vahelisi geneetilisi erinevusi,“ütleb Dawn Duval, PhD, CU Cancer Centeri uurija ja Colorado osariigi ülikooli molekulaarse onkoloogia dotsent.
Täpsem alt uurisid Duval ja kolleegid, sealhulgas esimene autor Deanna Dailey, DVM, valgu HES1 ekspressiooni, mida kasutatakse NOTCH-i aktiveerimise testimiseks puhverserverina. Kõrge HES1 tähendab, et ülesvoolu tulistab NOTCH. Madal HES1 tähendab, et see ei lase või segab mõni muu rada. Nad eeldasid HES1 lineaarset suurenemist, kui vähid ja tulemused halvenesid – rohkem HES1 oleks tähendanud rohkem NOTCH-i signaalide edastamist ja tulemused teiste vähivormide korral viitavad sellele, et mida rohkem NOTCH-i, seda halvemad on tulemused.
"Leidsime, et kehvadel reageerijatel oli madalam HES1. See ei sobinud mitte millegagi, mida me ootasime," ütleb Duval.
Osteosarkoomi proovides koertelt, kelle haigus progresseerus lühima aja jooksul, oli ka madalaim HES1 tase.
"Pidime tagasi minema ja püüdma aru saada, mis toimub, nii et mõõtsime HES1 taset normaalsetes luuproovides ja sobitasime luukasvajaid. Hea mõõtmise huvides vaatasime ka mitmeid teisi Notchi raja markereid. Mida me leidsime oli see, et üldiselt aktiveeriti Notchi signaalimine luukasvajates, nii heades kui ka halbades, kuid kõige agressiivsemate kasvajate puhul näis HES1 olevat Notchi signaalimisest lahti."
Nad kinnitasid leidu, uurides HES1 valgu ekspressiooni enam kui 60 kasvajas ja seostades selle vähi progresseerumisega. See oli tõeline tehing: HES1 langes kõige agressiivsemate K9 osteosarkoomide puhul.
"Mul on palju hüpoteese, miks. Siin on paar erinevat, millest enamiku on välja töötanud Deanna," ütleb Duval. "Esiteks võib juhtuda, et NOTCH on tõusnud enamiku vähivormide leviku tõttu, kuid miski muu põhjustab kõige hullemaid kasvajaid. ja see rada häirib HES1 ekspressiooni. Näiteks teine signaalirada nimega Hedgehog, mis võib samuti mõjutada HES1 taset, on nendes agressiivsetes osteosarkoomides deaktiveeritud ja seega võib HES1 tase olla langenud, kuna Hedgehog oli langenud. Võib-olla kõige huvitavam on see, et neuronite arengus on näha HES1 võnkumist – see peab liikuma üles ja siis alla, et rakud saaksid oma tsüklite kaudu edasi liikuda. Võib-olla on need osteosarkoomirakud sellest regulatsioonimustrist üle saanud, et areneda?"
Praegu jääb madalate HES1 signaalide leidmine halvimate K9 osteosarkoomide puhul arusaamatuks mõistatuseks. Dr Duvali käimasolev töö loodab anda vastused sellele üllatavale leiule.
